本文重點介紹在臨床診斷中使用彌散磁共振成像技術(shù)是有用的腦部疾病，或者是理解潛在病理生理學的有用工具。本文首先概述擴散成像的常規(guī)臨床應(yīng)用，然后介紹擴散成像在神經(jīng)病學和精神病學中的研究應(yīng)用。本文發(fā)表在Advances in Magnetic Resonance Technology and Applications中。

定量擴散成像的臨床應(yīng)用

神經(jīng)系統(tǒng)的MRI成像已成為臨床神經(jīng)病學中診斷和治療疾病的主要手段之一。不斷演變的MRI采集序列提供關(guān)于解剖結(jié)構(gòu)的微妙不同信息。臨床腦成像方案至少包括：T1加權(quán)、T2加權(quán)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列圖像(FLAIR)，通常還包括擴散加權(quán)序列和T2或磁化率加權(quán)成像。擴散磁共振成像可以指擴散加權(quán)圖像(通常具有各向同性擴散加權(quán)，通俗地稱為擴散加權(quán)成像[DWI])或表觀擴散系數(shù)(ADC)；前者是應(yīng)用擴散加權(quán)梯度后收集的原始圖像，后者位于以平方毫米/秒為單位描述定量擴散圖中的ADC。這些擴散成像研究被廣泛用于確定疾病的急性期和慢性期中影響大腦和脊髓的血管、腫瘤、創(chuàng)傷、神經(jīng)炎性、感染性和神經(jīng)退行性病變的特征。DWI和ADC圖必須始終一起檢查，因為DWI對橫向弛豫信號很敏感，而ADC的結(jié)構(gòu)消除T2透光效應(yīng)[1]。更先進的擴散技術(shù)，如擴散張量成像(DTI)，在很大程度上仍然局限于研究環(huán)境，但確實有潛力不僅可以更深入地揭示疾病的神經(jīng)基礎(chǔ)，而且還可以幫助患者做出臨床決策和預測。也許擴散成像在腦部最廣泛的應(yīng)用是急性卒中，即在某個血管區(qū)域發(fā)生血管閉塞或出血后，腦灌注突然減少。雖然DWI和ADC圖在檢測急性缺血和出血方面分別被認為優(yōu)于或相當于計算機斷層掃描(CT)[2]，但由于非增強CT和CT血管造影可用于急診科、患者的耐受性和設(shè)備兼容性，因此它們?nèi)匀皇侵笇Т蠖鄶?shù)超急性卒中中早期溶栓治療初始評估的基礎(chǔ)[3，4]。盡管如此，急診和快速核磁共振成像的可獲得性正在增加，特別是在癥狀出現(xiàn)后的較長時間窗口。擴散、灌注和敏感性加權(quán)成像可以確定有大血管閉塞的中風患者，這些患者在最初24小時內(nèi)仍可能受益于介入性溶栓[5]或血管內(nèi)治療[6-8]。在血管阻塞后60分鐘內(nèi)水擴散受限增加，在DWI上表現(xiàn)為大體上均勻的高信號，在ADC圖上表現(xiàn)為低信號，可作為缺血“核心”檢測到[9]，遠遠早于在常規(guī)T2和FLAIR序列上可見的任何病變。ADC的這種減少被認為是由于嚴重依賴ATP的鈉/鉀交換膜轉(zhuǎn)運體的失敗和缺氧組織內(nèi)的其他結(jié)構(gòu)變化引起的細胞水腫(細胞毒性) [10-12]。在假正常化和隨后的慢性抬高發(fā)生之前，ADC通常會保持異常降低達數(shù)周之久(圖23.1A-D)[14，15]。例如，這些動態(tài)變化可以使與感染、血管炎或血管收縮綜合征相關(guān)的復雜和進行性血管病變中，不同種類的缺血性病變確定大致年齡。此外，盡管神經(jīng)康復方面的大型臨床試驗需要更廣泛的縱向成像數(shù)據(jù)，中風亞急性期皮質(zhì)脊髓束(CST)和其他運動束的DTI指標可用于預測表現(xiàn)結(jié)果，并連續(xù)監(jiān)測潛在功能恢復神經(jīng)通路的重建[16-18]。

圖1 患有閉塞性水痘帶狀皰疹病毒血管病變的患者卒中后彌散MRI演變[13]。

(A)在1周時，DWI可見雙側(cè)頂枕梗死(長箭頭)的高信號，盡管病變在ADC圖上趨于等信號(短箭頭)；

(C)3周后，DWI高信號遠不明顯；

(D)病灶在ADC圖上表現(xiàn)為等信號和高信號的不均勻混合。

大膿腫在DWI上表現(xiàn)為均勻的高信號，在ADC圖上表現(xiàn)為低信號(圖23.2)，這是由于膿腫內(nèi)的細胞和大分子成分造成的水分子限制[19，20]。這一信息對于區(qū)分較高級別腫瘤病變的感染過程和囊性成分非常有用，因為兩者在順磁對比劑的CT或T1加權(quán)MRI掃描上都可能顯示可疑的“環(huán)形強化”，表明血腦屏障(BBB)的破壞[20，21]。然而，一小部分膿腫在DWI和ADC上可能顯示相反的模式，或者在ADC上顯示環(huán)狀的外部低信號邊緣或高信號中心[22-25](不要與造影環(huán)形強化混淆)。彌散成像的環(huán)狀形態(tài)特征在一些急性缺血病例中也有報道，此外還包括細菌和真菌感染、惡性腦瘤和神經(jīng)炎性病變，與多發(fā)性硬化癥相關(guān)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)更像是一個馬蹄形的不完整環(huán)狀結(jié)構(gòu)[23]。這些病例的臨床病史、人口統(tǒng)計學和檢查將有助于確定診斷，包括病變位置和其他常規(guī)MRI序列上的表現(xiàn)(表23.1)。感染性心內(nèi)膜炎等情況就是例證，在這些情況下，大腦中異常受限的擴散區(qū)域可能代表急性梗死或膿腫形成[27]

圖2 磁共振表現(xiàn)為細菌性腦膿腫。

(A) T1加權(quán)像(箭頭)顯示注射釓后的環(huán)形強化明顯，T2加權(quán)像(B圖)上觀察到中線移位和周圍的血管源性水腫；

(C)膿腫中心在DWI上呈高信號；

(D)在ADC圖上呈均勻低信號，證實膿液擴散受限。

顱內(nèi)腫瘤的ADC值范圍通常高于正常的白質(zhì)和灰質(zhì)，但偶爾也會延伸到略低于正常的白質(zhì)和灰質(zhì)(表23.2)[21]。膜和細胞器是含有高細胞密度的區(qū)域，阻礙水擴散，ADC值降低，而囊性或壞死區(qū)傾向于ADC值升高(圖23.3)[20，34]。神經(jīng)上皮腫瘤的ADC值與世界衛(wèi)生組織分級呈負相關(guān)，惡性IV級病變平均ADC值幾乎是I級病變的一半[35]，盡管一些較高級別病變內(nèi)的不同含量確實使問題復雜化[36]。事實上，不同組織類型腫瘤之間的血管、水腫和大分子含量等其他因素會影響擴散特性，因此絕對值的直接比較不一定代表相同的潛在機制[21，37]。ADC圖隨時間的動態(tài)變化，例如細胞毒化療和放射治療后的升高也可能使基于推測的細胞變化的預測成為可能[37，38]。此外在術(shù)前和術(shù)中，DTI結(jié)合纖維束造影分析被用來評估侵襲性腫瘤對白質(zhì)束的扭曲、滲透和破壞，能夠幫助指導手術(shù)切除或放射治療的最佳邊緣，實現(xiàn)對患者更好的功能保護和長期治療[39，40]。雖然DTI對選擇的患者管理有一定的參考價值，但在這種情況下使用DTI尚未成為標準做法。分數(shù)各向異性(FA)的測量經(jīng)常受瘤周近側(cè)水腫帶和多向纖維交叉點區(qū)域的干擾，因此對每個體素內(nèi)的多個擴散矢量敏感的替代成像方法正在開發(fā)中。標準化的后處理方法，更短的掃描時間，以及在已建立的最小化功能通路損傷的程序(如術(shù)中電刺激)的背景下進一步驗證，可能有助于更廣泛地應(yīng)用復雜的圍術(shù)期彌散磁共振成像[21，39，41]。

圖3 MR成像顯示腫塊效應(yīng)、中線移位和梗阻性腦積水，這是由于組織學上良性的右顳葉乳頭狀內(nèi)皮細胞增生腫塊擴大所致，其中包括富含纖維蛋白的血塊以及由薄壁血管和壞死物質(zhì)組成的緊密網(wǎng)絡(luò)[13]。

(A)T1加權(quán)像(箭頭)顯示病灶的半實體區(qū)內(nèi)有Gd強化環(huán)，在DWI(C；b1000圖像)上也顯示片狀低信號，在ADC圖(D)上顯示高信號，反映壞死區(qū)。在FLAIR(B)上顯示的囊性成分(*)與周圍的血管源性水腫(OD)是分開的。

除了將腫瘤的各種表現(xiàn)與其他半固態(tài)病變(包括非腫瘤性顱內(nèi)囊腫)區(qū)分開來[20，42]外，在多個時間點收集的DWI和ADC圖對腦炎和prion病等其他實質(zhì)感染過程的鑒別診斷特別有用。在單純皰疹病毒(HSV)腦炎的急性和亞急性期(圖23.4)，在顳葉和邊緣系統(tǒng)的早期細胞毒性水腫后，可以觀察到DWI上的高信號和ADC圖上相應(yīng)的低信號，并顯示出比常規(guī)T2或FLAIR更大程度的病變負擔，與受累皮質(zhì)區(qū)域形成對比[43，44]。然而，對于深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)和更成熟的腦炎過程，FLAIR被認為是優(yōu)越的。此外，ADC由最初的降低到幾周后升高的演變被認為反映HSV腦炎隨后的壞死特征，這一信息有助于這種診斷的放射學可能性，以及標準序列所顯示的腦回腫脹、出血和強化特征[43-45]。擴散成像在自身免疫性腦炎中的具體作用尚不清楚[32]，盡管T2加權(quán)像和FLAIR像上癥狀隱匿、臨床體征確定和顳葉-邊緣信號異常可能更具提示意義。

圖4 單純皰疹病毒性腦炎起病1周內(nèi)的MR成像。

在軸位T2加權(quán)像(A)和FLAIR像(B)上顯示雙側(cè)顳葉受累，繼發(fā)于細胞毒性水腫的內(nèi)側(cè)回腫脹，在DWI(C)上為高信號，在ADC圖(D)上為低信號，尤其是在皮質(zhì)附近。

然而，由自身免疫或感染引起的腦炎是海綿狀腦病的鑒別診斷，其中擴散成像是診斷標準的一部分[46]。最常見的表現(xiàn)為散發(fā)型克雅氏病(sCJD)，在T2加權(quán)、FLAIR和質(zhì)子密度對比典型的表現(xiàn)為基底神經(jīng)節(jié)深部灰質(zhì)內(nèi)信號高信號，特別是紋狀體和尾狀核。然而，在DWI和ADC圖上更容易檢測到這些區(qū)域的變化，當然也包括皮質(zhì)內(nèi)的變化[45，47]。皮質(zhì)DWI高信號和ADC低信號隨腦回波動，通常在扣帶和新皮質(zhì)內(nèi)，表現(xiàn)為一條獨特的“帶狀”(圖23.5)，異常限制擴散的確切基礎(chǔ)未知。隨著時間的推移，MRI表現(xiàn)變得越來越廣泛，因為如MELAS(伴有乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作的線粒體腦肌病)等的線粒體疾病，可以在DWI上出現(xiàn)類似的皮質(zhì)帶狀表現(xiàn)，但在sCJD[45，48]中看不到相應(yīng)的對比增強或腫脹。

圖5 散發(fā)性克雅氏病(sCJD)的腦成像。

(A)平掃CT沒有顯示，而(B)DWI除了顯示右側(cè)尾狀核和前殼核(箭頭)外，還顯示額葉和枕葉皮質(zhì)(長箭頭)的雙側(cè)高信號。這些異常在(C)T2加權(quán)和(D)FLAIR圖像上并不明顯。

擴散成像的研究應(yīng)用

除了目前用于臨床研究的標準擴散成像外，更先進的擴散成像正越來越多地被用于神經(jīng)炎、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤、血管和精神疾病的疾病研究，以了解這些疾病的神經(jīng)相關(guān)性，并將MRI確立為疾病活動的非侵入和客觀的生物標記物(“生物標記物”)。擴散的使用可以對個別患者的反應(yīng)進行更準確的預測和治療計劃或監(jiān)測，尤其是在潛在新療法的臨床試驗中。

1?多發(fā)性硬化癥(MS)

多發(fā)性硬化癥是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的自身免疫性疾病，同時影響大腦和脊髓。它是西方年輕人中非創(chuàng)傷性殘疾的最大原因。該病最常見的臨床表型是所謂的復發(fā)緩解型(RR)多發(fā)性硬化，其特征是反復發(fā)生炎癥和脫髓鞘事件(“復發(fā)”)，根據(jù)組織損傷的解剖分布，影響各種神經(jīng)系統(tǒng)，并產(chǎn)生廣泛的癥狀，包括視力喪失、其他腦神經(jīng)缺陷、運動和感覺障礙、協(xié)調(diào)能力喪失和認知障礙。這些發(fā)作后通常會出現(xiàn)自發(fā)性恢復，可能是完全的(特別是在疾病開始時)，也可能是部分的，后一種情況下會導致永久性殘疾，因為隨著時間的推移，多發(fā)性硬化癥的復發(fā)往往與較不明確的康復重疊，因此會出現(xiàn)逐漸積累的殘疾。這種臨床病程的改變被稱為從RRMS到SPMS(繼發(fā)進展性多發(fā)性硬化癥)的轉(zhuǎn)換或過渡。約10%-15%的患者從一開始就有進展性的臨床病程，并被歸類為原發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥(PPMS)。

MS的病理特征是大腦和脊髓及視神經(jīng)的白質(zhì)(WM)和灰質(zhì)(GM)內(nèi)存在脫髓鞘病變。通過血腦屏障的免疫細胞滲透導致炎癥和脫髓鞘，隨后是膠質(zhì)增生和軸突/神經(jīng)元變性。炎癥、脫髓鞘和軸突丟失雖然相互關(guān)聯(lián)，但也可以在多發(fā)性硬化癥大腦中獨立發(fā)生[49]。一些修復機制也可能發(fā)生，盡管髓鞘重新形成的組織學證據(jù)表明髓鞘不能恢復其原來的性質(zhì)[50]。在臨床實踐中，T2加權(quán)圖像和T1加權(quán)圖像用于檢測和監(jiān)測多發(fā)性硬化癥病變的累積。使用釓增強的T1加權(quán)圖像來顯示血腦屏障破壞的存在。盡管這些信息對多發(fā)性硬化患者的臨床治療是有用的，但病變體積與臨床殘疾之間的相關(guān)性在RRMS是中度的，在SPMS和PPMS是適度的[51，52]。這是由于MS病理生理學的復雜性，以及在所謂的正常腦白質(zhì)區(qū)(NAWM)和正常腦灰質(zhì)區(qū)(NAGM)中，以及可見病變之外顯微組織損傷的廣泛分布所致[53]。這種彌漫性損害導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域之間的連接中斷，并最終導致多發(fā)性硬化癥患者，特別是進展性多發(fā)性硬化癥患者積累的殘疾[54]。

使用彌散磁共振成像探究多發(fā)性硬化癥已發(fā)表300多篇論文。據(jù)報道，與NAWM相比，肉眼可見的多發(fā)性硬化癥病變的DTI參數(shù)發(fā)生改變，彌散系數(shù)(平均、徑向和軸向擴散系數(shù))增加，FA降低。雖然不是多發(fā)性硬化癥特異性的，但這些改變反映髓鞘和軸突的丟失，膠質(zhì)增生，這些特征在不同的病變中存在不同組合[55]。值得注意的是，在多發(fā)性硬化癥患者的NAWM中也可以檢測到DTI異常，這表明在疾病早期就存在廣泛的、微妙的腦組織損傷[53]。NAGM也存在擴散參數(shù)異常，表明除了繼發(fā)于Wallerian變性的白質(zhì)損害導致的神經(jīng)元丟失外，還有不可見病變的存在。這種彌漫性異常覆蓋了灰質(zhì)和白質(zhì)的很大一部分，這可能有助于解釋宏觀組織損傷(如T2加權(quán)成像上可見的病變)和MS殘疾之間發(fā)現(xiàn)的中度相關(guān)性。然而，MS患者的基底神經(jīng)節(jié)的平均彌散系數(shù)(MD)降低而FA增加[56]。這一結(jié)果是由于遠端白質(zhì)損害導致的纖維選擇性退化[56]，可能與RRMS和SPMS患者的殘疾相關(guān)[57-60]。這些關(guān)于多發(fā)性硬化癥的早期DTI研究強調(diào)了隱形彌散損傷的解剖分布的重要性，這種分布可以通過擴散來量化，并與疾病相關(guān)。主要局限性在于不能區(qū)分不同臨床階段MS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中共存的不同組合的病理生理機制。

最近，q空間成像(QSI)和彌散峰度成像(DKI)等擴散成像方法已經(jīng)被引入，并且可能具有評估MS中更詳細的病理底物的生物物理特性的能力。QSI和DTI的比較表明，前者在檢測輕、重度MS患者NAWM內(nèi)細微的病理異常方面具有更高的敏感性[61]。QSI已被證明在檢測MS患者脊髓中的生物物理異常方面具有很高的靈敏度。[61]QSI被證明在檢測MS患者脊髓中的生物異常方面具有很高的靈敏度，同樣伴隨著臨床癥狀[62，63]。

同樣，DKI已被證明對MS患者的NAWM和NAGM中微觀損傷都很敏感[31，64，65]。此外，當應(yīng)用于特定的WM纖維束時，DKI衍生的指標、神經(jīng)心理學測量和誘發(fā)電位的神經(jīng)生理參數(shù)之間存在有趣的聯(lián)系[66]。這種與神經(jīng)生理學數(shù)據(jù)的相關(guān)性表明(誘發(fā)電位潛伏期反映髓鞘形成程度)，DKI對脫髓鞘的潛在現(xiàn)象特別敏感[67]，動物模型研究支持這一觀點[68，69]。盡管QSI和DKI對病理損傷有較高的敏感性，但對于不同病理機制，QSI和DKI仍然缺乏特異性。神經(jīng)軸突取向彌散和密度成像(NODDI)能夠模擬水在不同組織間擴散，在尸檢樣本已被證明能提供準確的微觀結(jié)構(gòu)信息[70]。這種方法能夠捕捉樹突和軸突的形態(tài)，因此特別適合于灰質(zhì)研究。一項在包含35名RRMS和SPMS患者的研究發(fā)現(xiàn)，丘腦內(nèi)NODDI計算的取向彌散度可能是疾病進展的生物標志物[71]。有趣的是，這一發(fā)現(xiàn)支持了在MS的基底神經(jīng)節(jié)纖維選擇性病變理論[56]。圖23.6顯示RRMS和SPMS患者的主要NODDI指標和殘疾指標之間的關(guān)系。

圖 6 NODI指標與EDSS(紅色)和MSFC(綠色)之間顯著關(guān)聯(lián)的區(qū)域。重疊部分顯示為黃色。

(A)NDI和EDSS/MSFC之間有顯著相關(guān)的區(qū)域。

(B)ODI與EDSS(陽性)和MSFC(陰性)之間有顯著相關(guān)的區(qū)域。

(C)ODI與EDSS(負)和MSFC(正)顯著相關(guān)的區(qū)域。對于每個面板，散點圖分別顯示RRMS和SPMS的趨勢。

彌散磁共振不僅可以用來檢查在多發(fā)性硬化癥患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生的組織病理學特征(如脫髓鞘、軸突丟失、膠質(zhì)增生等)，也能夠闡明神經(jīng)系統(tǒng)局部損傷的影響。事實上，基于DTI的纖維追蹤成像可以在體內(nèi)重建和分割主要的白質(zhì)纖維束，從宏觀和微觀角度評估組織完整性，能夠分析針對與特定功能障礙相關(guān)的通路，并將重點放在臨床上有說服力的區(qū)域。在皮質(zhì)脊髓束內(nèi)，MS患者的平均彌散率(MD)、軸向彌散率(AD)和徑向彌散率(RD)持續(xù)增加，并與功能損害相關(guān)，如定時行走試驗或錐體外系統(tǒng)的擴展殘疾狀況評分量表(EDSS)[72，73]。基于擴散束成像的解剖連接映射(ACM)，能夠從大腦的每個體素的纖維跟蹤成像計算通過每個體素的流線數(shù)量，以數(shù)據(jù)驅(qū)動的方式評估大腦結(jié)構(gòu)連通性[74]。RRMS患者的ACM研究顯示，該值在丘腦和尾狀核處減少，并與患者的認知損害程度密切相關(guān)[75]。

通過擴散成像研究大腦功能系統(tǒng)的另一種方法是圖論[76]。相關(guān)的灰質(zhì)區(qū)域被建模為通過“邊”連接的“節(jié)點”。灰質(zhì)連接表示為邊，其特征在于使用網(wǎng)絡(luò)的集成/分離和效率的度量網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性。使用這種方法，在一組MS患者中，基于FA、組織體積和磁化轉(zhuǎn)移率(MTR，與髓鞘含量成正比)的運動網(wǎng)絡(luò)效率評分被發(fā)現(xiàn)可以解釋EDSS變異的58%[77]。

2?肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)

肌萎縮側(cè)索硬化癥是一種進展迅速的多系統(tǒng)神經(jīng)退行性綜合征，主要涉及錐體運動神經(jīng)元和脊髓運動神經(jīng)元的喪失，導致進行性虛弱和死亡。包括額葉執(zhí)行障礙在內(nèi)的非運動癥狀是常見的[78，79]，符合顯性額顳葉癡呆標準的患者比例也較低[78–80]，且存在公認的神經(jīng)病理學重疊[81]。臨床表現(xiàn)包括從肢體、延髓、呼吸或認知癥狀開始的變化[80，82–84]，隨后通常癥狀向鄰近區(qū)域連續(xù)傳播[82，85，86]，但是該疾病仍然是異質(zhì)性的，個體之間的進展速度不同，并且僅從藥物治療中獲得的益處有限。更有效的疾病改善治療十分需要，因此，迫切需要了解組織損傷的機制和模式敏感的神經(jīng)影像生物標志物。盡管在T2加權(quán)成像或FLAIR上觀察到皮質(zhì)脊髓束的高強度[87–89]或中央前區(qū)灰質(zhì)的低強度[89，90]，這種結(jié)果是不一致的，DWI和ADC圖沒有觀察到[91，92]。因此，傳統(tǒng)的核磁共振造影技術(shù)僅用于排除類似ALS的疾病，而不是確認疾病或闡明退化機制[93]。然而，DTI主要在白質(zhì)纖維束中產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變信息，成為ALS疾病研究中使用最廣泛的彌散磁共振成像模式。

ALS患者的FA減少，通常伴隨著脊髓束[94–107]和胼胝體內(nèi)的MD或RD增加，穿過來自每個半球運動皮質(zhì)的相互連接纖維[95，97–100，102，104，108，109]。事實上，DTI變化可能發(fā)生在內(nèi)囊后肢[110，111]，內(nèi)囊后肢形成了幾個下行運動通路的共同管道，包括皮質(zhì)脊髓束和皮質(zhì)紅核束連接[112]。額葉和顳葉內(nèi)的其他區(qū)域，包括扣帶回/扣帶回和島葉[28，29，103]和頂葉區(qū)域[30，103]，顯示FA降低，這與已知的死后神經(jīng)病理損傷區(qū)域一致[33，113，114]，在單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT) [115]、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)[116–119]和功能磁共振成像[120，121]上可以看到代謝和功能的改變。雖然這些通常被稱為“非運動”區(qū)域，但來自扣帶回皮層的錐體神經(jīng)元投射到紅核和脊髓，被認為與運動功能密切相關(guān)[29，122]。此外，軀體感覺皮層和頂葉內(nèi)的錐體細胞直接對皮質(zhì)脊髓束有貢獻[123]，一種DTI纖維追蹤技術(shù)已證明肌萎縮側(cè)索硬化癥中央后回纖維的丟失是由于皮質(zhì)脊髓束內(nèi)部分FA減少[103]。大腦內(nèi)DTI指標的變化和ALS癥狀評分量表的臨床嚴重程度之間的關(guān)系也是高度可變的[97，108]，可能部分是因為臨床運動缺陷更能反映前角脊髓運動神經(jīng)元的缺失[124]。隨著脊髓的擴散磁共振成像發(fā)展，將DTI指標與ALS癥狀聯(lián)系起來的能力可能會得到提高。少數(shù)研究已證明FA降低[125–128]，RD增加[126，128]，脊髓橫截面積減少[125，127]，與臨床評分的顯著相關(guān)。

縱向DTI掃描顯示，皮質(zhì)脊髓束在6-9個月內(nèi)可能存在[129-133]和不存在[94，125]明顯變化。那些出現(xiàn)更多皮質(zhì)脊髓束損傷跡象的患者似乎隨著時間的推移差異最小[132]，表明可觀察的損傷從一開始就已經(jīng)“飽和”，并與ALS皮質(zhì)厚度變化的縱向研究相呼應(yīng)[134，135]。確定腦皮質(zhì)脊髓束平均FA診斷能力的薈萃分析表明，敏感性為0.68，特異性為0.73[136，137]。盡管還需要進一步的工作，但通過應(yīng)用DTI[136，138，139]或多種方式的混合，可以增強脊髓辨別能力。然而，隨著擴散磁共振成像技術(shù)的發(fā)展，它們可能在臨床上適用于診斷，并表明治療改善疾病的早期反應(yīng)。事實上，人們普遍認為，當纖維彎曲或?qū)R的纖維束相互交叉時，DTI模型會失去一致性[97]，因此FA的降低不能用作“完整性喪失”的替代標記[140]。另一種被稱為NODDI(神經(jīng)軸突取向彌散和密度成像)的三室擴散磁共振成像技術(shù)能夠?qū)@些區(qū)域提供更有意義的解釋。NODDI參數(shù)包括ISO(各向同性間隔的體積分數(shù))、NDI(神經(jīng)突密度指數(shù))和ODI(方向分散指數(shù))；神經(jīng)突起圖論復雜性的標志)，后兩者被認為比FA值能夠提供更有用的結(jié)構(gòu)分解。盡管NODDI在ALS中的應(yīng)用尚處于起步階段，最近的全腦分析研究顯示，在整個皮質(zhì)脊髓束和胼胝體中，NDI顯著減少，而在相同的統(tǒng)計閾值下FA的變化不太廣泛(圖23.7) [141]。

事實上，在家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥的C9orf72基因突變的前期攜帶者隊列中，以及非攜帶者親屬中，也進行了NODDI和DTI的聯(lián)合研究。在超過60%的腦白質(zhì)研究中，包括皮質(zhì)脊髓束在內(nèi)，NDI值的降低程度比觀察到的彌散張量成像指標的變化更顯著(在這種情況下，表現(xiàn)為AD、RD和MD的增加，而不是FA的減少)，盡管只有兩個纖維束達到統(tǒng)計學顯著性[142]。然而，結(jié)果表明NODDI可能比DTI更敏感，并且能夠證實皮質(zhì)脊髓束和胼胝體中FA減少(或擴散率增加)是由于軸突纖維丟失而不是復雜性或分散性增加。隨著成像方法的發(fā)展和數(shù)據(jù)分析越來越復雜的技術(shù)，對肌萎縮側(cè)索硬化癥的退化過程的進一步見解是可以預期的[143]。

圖7 肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)的NODDI腦成像。

(A)–(D)顯示患者和對照組之間皮質(zhì)脊髓束和胼胝體內(nèi)的神經(jīng)突起密度指數(shù)(NDI)存在顯著差異的區(qū)域，而從DTI(在E和F中)通過FA測量的變化不太明顯。

3?癡呆

不同形式的神經(jīng)退行性癡呆的診斷目前基于是其臨床和神經(jīng)心理學特征以及神經(jīng)影像生物標志物。神經(jīng)退行性癡呆的典型特征是臨床發(fā)病隱匿，隨后認知和行為癥狀逐漸加重，如阿爾茨海默病(AD) [144，145]、路易體癡呆(DLB) [146，147]和額顳葉癡呆(FTD)[148–151]。尤其是在臨床早期階段，潛在的神經(jīng)退行性過程產(chǎn)生選擇性認知功能障礙，這可能對應(yīng)于腦損傷和失連接的分布。

3.1阿爾茨海默病(AD)

從神經(jīng)病理學的角度來看，阿爾茨海默病的特征是神經(jīng)纖維纏結(jié)和β淀粉樣蛋白的積累，導致大腦皮層進行性神經(jīng)元丟失[152]。這些纏結(jié)和斑塊通常出現(xiàn)在內(nèi)嗅皮層和邊緣系統(tǒng)，并最終擴散到聯(lián)合皮質(zhì)。認知癥狀與腦損傷的分布類似：首先出現(xiàn)在顳葉-邊緣功能障礙(孤立的情景記憶、語言和情緒功能障礙)，然后在進行性認知過程中損傷其他認知領(lǐng)域。

阿爾茨海默病傳統(tǒng)上被認為是一種神經(jīng)退行性疾病，主要涉及灰質(zhì)[153]。然而，在過去的幾十年里，一些使用DWI和區(qū)域評估測量白質(zhì)完整性的研究(如MD和FA)顯示在阿爾茨海默病中白質(zhì)存在廣泛損害[153]。在此基礎(chǔ)上，失連接假說用來解釋AD中觀察到的一些臨床癥狀[154]。早期DWI研究[155–159]揭示幾個相關(guān)的白質(zhì)區(qū)域存在結(jié)構(gòu)異常，包括胼胝體脾、上縱束和扣帶回，運動通路和枕葉相對較少[155，159]。重要的是，DWI衍生的反映WM完整性降低與患者認知衰退的嚴重程度相關(guān)[155，159]。當使用直方圖分析來評估阿爾茨海默病患者灰質(zhì)和白質(zhì)的DTI變化(FA和MD)時，顳葉是最受影響的區(qū)域[156]。這種DTI分析最近已應(yīng)用于AD和輕度認知障礙(MCI)患者隊列[160]，以評估疾病過程中最顯著的白質(zhì)變化[161]。白質(zhì)的軸向擴散率被認為是微觀結(jié)構(gòu)損傷的早期標志，可能有助于評估疾病進展[161]。進一步基于體素的圖像分析研究證實阿爾茨海默病中相關(guān)的白質(zhì)纖維束顯著破壞。特別是，基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計方法(TBSS)的研究[162]顯示白質(zhì)損傷至少部分獨立于灰質(zhì)萎縮，并且與認知癥狀相關(guān)[163–165]。圖23.8顯示將正常衰老與遺忘性MCI的前驅(qū)狀態(tài)以及AD進行比較時，白質(zhì)纖維束FA減少[165]。最近，TBSS被用來評估AD和血管性癡呆(VD)患者之間的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)差異[166]。AD和VD患者存在清晰的白質(zhì)病變，區(qū)分這兩種臨床癥狀可能很困難。AD患者的海馬旁回和VD患者的丘腦存在微觀結(jié)構(gòu)異常，同時沿胼胝體不同分布的白質(zhì)異常，AD的壓部和VD的膝部也有明顯的受累[166]。某些特定白質(zhì)束的破壞似乎在AD的病理生理機制中起著重要作用。

圖8 WM的FA(粉紅色，藍色TBSS骨骼)逐漸減少，MD(綠色)逐漸增加從健康對照組到遺忘性MCI到AD患者的區(qū)域模式。

FA減少主要見于胼胝體壓部、右側(cè)穹窿、右側(cè)扣帶、雙側(cè)丘腦前部和右側(cè)丘腦后部。

基于擴散的纖維束成像(一種可以重建WM纖維束技術(shù))已經(jīng)成功地應(yīng)用于不同臨床階段的AD大腦研究。例如，扣帶回(連接內(nèi)側(cè)顳葉和大腦其余部分的結(jié)構(gòu))的微觀結(jié)構(gòu)惡化與從MCI到AD的轉(zhuǎn)變有關(guān)(圖23.9)[167]。此外，AD患者中發(fā)現(xiàn)連接顳極和眶額葉的鉤束受損[168-170]。有趣的是，這條神經(jīng)束的損傷與患者的記憶和執(zhí)行能力有關(guān)[168]，這是由顳葉和額葉調(diào)節(jié)的認知能力。這些區(qū)域在AD和DLB(第二種最常見的神經(jīng)退行性癡呆)患者中同樣發(fā)現(xiàn)受損[146,147]，但在MCI患者中沒有[168]。這與臨床觀察到的行為癥狀在DLB患者早期特別常見保持一致，而根據(jù)AD病理，這些癥狀通常發(fā)生在疾病晚期。在基于擴散纖維束成像的研究中，解剖學連通性圖譜[74]方法已經(jīng)被用來以體素方式研究從正常衰老到完全發(fā)育的AD過渡階段大腦結(jié)構(gòu)連通性的變化[171]。在AD患者的緣上回發(fā)現(xiàn)預期的連接性降低[171]。此外，與MCI和健康對照組相比，AD患者的丘腦前部發(fā)現(xiàn)連接性增強[171]。這些發(fā)現(xiàn)在后期研究中得到重復[172]，并被解釋為反映藥物干預所導致的可塑性機制(圖23.10)。這表明擴散成像有可能作為監(jiān)測AD患者臨床試驗的一種工具。

圖9 乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEIs；是或否)的使用與AD患者對ACM的總體認知水平(MMSE)之間的關(guān)系。

紅色區(qū)域很大程度上發(fā)現(xiàn)與AChEIs直接相關(guān)的區(qū)域重疊。在圖表中，據(jù)報道，兩組患者的MMSE評分和ACM值之間存在關(guān)聯(lián)，這兩組患者的大腦相互作用區(qū)域分別為未服藥(紫色)和服藥不足(黃色)。這種直接相關(guān)性在前一組患者中存在，在后一組患者中消失。

除了典型的阿爾茨海默病(通常是遺忘型)，還有所謂的“非典型”阿爾茨海默病的表現(xiàn)，包括語言缺陷(logopenic型原發(fā)性進行性失語患者；LV-PPA)，視覺空間缺陷(后部皮質(zhì)萎縮；PCA)和執(zhí)行功能障礙(行為變異型)[144]。最近在使用DTI數(shù)據(jù)分析全腦體素(DTI-VBA)的研究表明，不同的AD表型，包括典型的AD、LV-PPA和PCA，都表現(xiàn)出共同和特殊的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的退化[173]。在所有AD中都觀察到穹窿、胼胝體、丘腦后部、上下縱束的改變[173]。相反地，扣帶回的退化與AD典型遺忘型變異相關(guān)[173]。額枕束和鉤束的異常與LV-PPA相關(guān)，扣帶后部和胼胝體壓部的改變與PCA變異相關(guān)[173]。最近，VBA被用來評估不同亞型MCI患者的DTI差異，遺忘型MCI患者海馬扣帶部分存在FA和MD異常[174]。Nir等人使用DTI最大密度路徑(MDP)分析，這是一種基于圖論的新方法，在AD的不同階段識別出不同的WM異常模式[175]。具體地說，與正常對照組相比，AD患者在整個連合和長聯(lián)合纖維的FA顯著降低，MD顯著升高[175]。

與對照組相比，MCI晚期患者顳葉束MD較高，而與MCI早期患者無差異[175]。使用MDP提取的特征被輸入到機器學習模型中，以識別對檢測AD進展的早期特征有用的生物標志物。與FA相比，MD被發(fā)現(xiàn)具有更高的準確性、敏感性和特異性，能夠正確識別AD進展不同階段的患者[175]。DTI測量還與神經(jīng)退變的組織病理學標志物相結(jié)合，以研究它們與臨床疾病嚴重程度測量的關(guān)系[176]。研究對象為一組臨床診斷為阿爾茨海默病(AD)的患者，均有生前DTI資料和死后神經(jīng)病理證實。神經(jīng)纖維纏結(jié)負荷高的患者在穹窿小腿、腹扣帶、楔前核和內(nèi)嗅白質(zhì)的MD值顯著增加[176]。

3.2非AD型的神經(jīng)退行性癡呆

在非AD型神經(jīng)退行性癡呆中也發(fā)現(xiàn)了WM結(jié)構(gòu)異常。與AD相似，彌散相關(guān)改變的特殊模式似乎解釋了在非AD型患者中觀察到的臨床特征。

如前所述，就人群的患病率和發(fā)病率而言，DLB被認為是第二大最常見的癡呆癥[146,147]，它與AD有一些共同的臨床癥狀。在DLB患者中，基于DTI研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，WM異常表現(xiàn)為FA減少和MD增加，主要累及胼胝體、額頂和枕區(qū)以及殼核，顳葉受累較少[177]。這種異常模式很好地符合DLB的核心臨床特征[146,147]，包括以視空間缺陷、帕金森癥和視覺幻覺為主的認知功能減退。此外，DTI指標與患者的視知覺障礙相關(guān)，這是DLB的認知標志。有神經(jīng)影像數(shù)據(jù)表明與AD患者相比，DLB患者海馬旁回的FA值更高[178]。一項TBSS研究調(diào)查AD和DLB患者的白質(zhì)完整性，結(jié)果表明與AD相比，DLB患者在視覺知覺區(qū)域、腦橋和丘腦中FA減少的特殊模式[179]。

一項縱向TBSS調(diào)查顯示，DLB患者出現(xiàn)白質(zhì)異常的時間相對較早，隨著時間的推移保持穩(wěn)定[180]。經(jīng)過1年的隨訪，AD患者的MD增加比正常對照組更大，而DLB患者和對照組之間沒有縱向差異[180]。一些研究已經(jīng)強調(diào)發(fā)生在額顳葉癡呆患者(FTD)的不同臨床表型中白質(zhì)損害。例如，一項基于GM和WM的體素評估探究FTD患者的不同變異型與健康對照組差異[181]。在原發(fā)性進行性失語癥(PPA)的非流利/無語法變型的患者中，額葉和顳葉語言區(qū)發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)和白質(zhì)異常，在左上縱束/弓狀束有選擇性微觀結(jié)構(gòu)損傷[181]。相反，在PPA語義變型患者(SD)中，損害僅限于雙側(cè)鉤狀束和左下縱束[181]損害的TBSS分析已被用來識別PPA患者白質(zhì)縱向異常[182]。一年之后，在logopenic型PPA患者中左下縱束高度破壞，而SD患者表現(xiàn)出更顯著的鉤狀束破壞[182]。有趣的是，DTI研究表明，連接補充運動區(qū)和補充前運動區(qū)的額斜束異常與logopenic型PPA患者觀察到的語言障礙有關(guān)，而鉤狀束的損傷與SD患者觀察到的語義缺陷有關(guān)(下圖)[183]。

圖10 該圖顯示健康對照組、非流利/無語法變異型原發(fā)性進行性失語癥(PPA)患者和語義變異型PPA患者額斜束(紅圈)和鉤狀束(藍圈)FA的差異。

與對照組相比，非流利/無語法變異型PPA患者額斜束FA顯著降低，而語義變異型PPA患者鉤狀束中FA顯著降低。

4?精神障礙

擴散成像提高了對各種精神疾病的病理生理學理解。這一部分描述了彌散成像如何為當前精神疾病學不同診斷類別提供信息，即精神分裂癥、雙相情感障礙和嚴重抑郁障礙，對于這些類別，GM和WM異常的共同和不同模式已經(jīng)被識別[184]。下圖顯示精神分裂癥、雙相情感障礙和嚴重抑郁障礙患者組之間的FA顯著差異。

圖11 頂部顯示精神分裂癥、雙相情感障礙、嚴重抑郁障礙患者和健康對照的FA值(紅-黃)有顯著差異。

4.1精神分裂癥

大腦網(wǎng)絡(luò)之間的溝通不足或效率低下被認為是精神分裂癥患者癥狀的關(guān)鍵病理生理基礎(chǔ)。一些DTI研究表明，精神分裂癥患者鉤狀束、胼胝體、扣帶和弓狀束的白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變[185]。從大腦失連接來看，TBSS研究顯示慢性和嚴重精神分裂癥患者的胼胝體FA減少，特別是在壓部，與病程相關(guān)[186]。近期使用DTI確定結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的研究表明，大腦拓撲測量(表明大腦在信息處理方面的效率)與精神分裂癥的更高遺傳風險之間存在關(guān)聯(lián)[187]。研究確實發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的風險增加與胼胝體壓部、弓狀束和丘腦前部的MD值增加有關(guān)[187]。

4.2雙相情感障礙

雙相情感障礙是一種以間歇性抑郁、躁狂或輕躁為特征的精神疾病[188]。在躁狂或輕度躁狂發(fā)作期間，情緒會變得愉悅和不穩(wěn)定，而在抑郁狀態(tài)下，患者會愉快減少，并認為他們的行為回報很低。雙相情感障礙患者與精神分裂癥患者有一些共同的精神特征[188]，這兩種癥狀之間缺乏明確的區(qū)別。與這些臨床癥狀一致，在精神分裂癥和雙相情感障礙中都發(fā)現(xiàn)額葉連接異常[189]。相反，額顳葉白質(zhì)連接中斷最有可能與精神分裂癥有關(guān)，而大腦半球間和邊緣結(jié)構(gòu)異常在雙相情感障礙中更嚴格地被觀察到[189]。此外，在雙相情感障礙患者的胼胝體中也觀察到異常。最近一項關(guān)于胼胝體不同部位的研究表明雙相情感障礙患者右側(cè)前體和右側(cè)壓部ADC的異常增加。這項研究表明右腦在雙相情感障礙患者的臨床癥狀表現(xiàn)中起著特殊的作用[190]。

雙相情感障礙目前被認為是一種較為復雜的綜合征，可分為兩種不同的亞型，即I型雙相情感障礙和II型雙相情感障礙。它們之間的區(qū)別在于躁狂發(fā)作期間精神病癥狀的強度、持續(xù)時間和存在情況[191]。就臨床嚴重程度而言，II型雙相情感障礙被認為是I型雙相情感障礙的較輕形式。在這兩種情況下假定前額葉區(qū)域和皮質(zhì)下區(qū)域(涉及認知和情緒處理)之間的低效連接[191]。最近一項基于DTI研究報告表明，與健康對照組和II型雙相情感障礙患者相比，I型雙相情感障礙患者雙側(cè)鉤狀束FA減少[191]。有趣的是，不太嚴重的II型雙相情感障礙的患者與對照組沒有什么不同。總體而言，兩種類型的雙相情感障礙存在不同的病理生理學基礎(chǔ)。

4.3重度抑郁障礙

重度抑郁障礙是一種精神疾病，其特征是情緒低落，伴有不明原因的疼痛，精力不足，缺乏自尊和快感，失去動力以及行為冷漠。DTI研究顯示，嚴重抑郁障礙患者的幾個白質(zhì)FA減少。特別是，一項對188名患者的薈萃分析顯示，左上縱束彌散異常[192]，在抑郁癥狀中起著重要作用。近期研究顯示，嚴重抑郁癥患者的胼胝體膝部[193]，以及額葉、右側(cè)梭狀回和枕葉也存在白質(zhì)異常[194]。然而，目前尚不清楚這些WM異常是在臨床癥狀出現(xiàn)之前就出現(xiàn)了，還是與疾病的嚴重程度和病程有關(guān)。為了解決這個問題，Ganzola等人最近探究106名年輕人(年齡在16-25歲之間)中是否存在白質(zhì)異常，這些人有較高的患抑郁癥的家族風險[195]。經(jīng)過2年的隨訪，78名患者仍然沒有癥狀，而28名患者出現(xiàn)重度抑郁障礙。基線期DTI顯示，與對照組相比，兩組(仍無癥狀者和發(fā)展為重度抑郁障礙者)所有主要相關(guān)束的FA普遍降低。相反，兩組之間沒有觀察到縱向差異。研究表明基線FA異常最有可能與嚴重抑郁障礙家族性風險有關(guān)，而對隨后的診斷缺乏任何預測價值。

總結(jié)

彌散磁共振腦成像在一系列急慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的診斷和治療中起著重要作用。更先進的技術(shù)可能會在破壞性神經(jīng)外科手術(shù)前間接評估組織結(jié)構(gòu)，并提供對體內(nèi)一系列病理生理學內(nèi)神經(jīng)參與模式的理解。隨著分析方法的改進和采集時間的縮短，擴散磁共振成像將繼續(xù)在臨床實踐中發(fā)揮重要作用，成為新藥物研究試驗中不可估量的生物標志物。

總結(jié)

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