上一篇文章主要介紹了重復測量方差分析的基本思想是什么、它能做什么、怎么做、結果怎么解釋，這幾個問題。最后同時指出重復測量方差分析還是有一定局限，起碼不夠靈活。所以本文在上一篇文章基礎上繼續介紹醫學重復測量數據中第二種常用方法：廣義估計方程(Generalized?Estimated?Equation,?GEE)。同樣，本文也在原文基礎上，稍作修改，有些地方加點通俗的注釋，以便感興趣的讀者更好理解。

二、廣義估計方程

(一)廣義估計方程的思想

廣義估計方程的計算過程很復雜，但思想卻并不難理解。該方法假定在多次測量之間存在一定的相關結構(廣義估計方程中叫做作業相關矩陣)。對于重復測量數據而言，最主要的問題就是存在各次測量之間的相關性，從而不能用常規的線性模型等方法。所以廣義估計方程思想很簡單，就是把這種相關進行校正一下，然后得到校正后的參數估計值，這樣就比較可靠了。?

(二)廣義估計方程中的作業相關矩陣

由于不同時間點觀測之間的相關大小存在各種可能性，因此作業相關矩陣也有多種，常見的包括：?

(1)獨立結構(independence structure)，即不同時間點 上的測量值之間彼此獨立，無相關關系。這種結構因為數據完全獨立，實際上也無需考慮廣義估計方程，直接采用常規的廣義線性模型即可。

(2)等相關結構(exchangeable correlation structure)，即 假定任意兩次觀測之間的相關性是相等的，不隨兩個時間 點之間的間隔大小而改變。不管是第1次觀測與第2次觀測，還是第3次觀測與第5次觀測，相關系數都相等。

(3)一階相關結構(one‐dependent structure)，表示某時間點的測量值只與其臨近時間點的觀測存在相關性，而與其他時間點的觀測無關。例如，第2次觀測只與第1次和第3次有相關，而與第4次無關。?

(4)自相關(autocorrelation)，即相關大小與間隔次數有 關，相鄰兩次觀測之間相關較強，間隔越遠，相關性越小。例如，第 2次觀測與第 1次和第 3次觀測相關性較大，與第4次觀測的相關性較小。?

(5)無結構相關(unstructured correlation)，即假定不同 時間點觀測值的相關系數各不相等，不存在前面幾種相關 結構的規律。?

作業相關矩陣的選擇是廣義估計方程中很關鍵的一部分，需要一定的統計學知識來判斷。不少研究認為，作業相關矩陣的選擇對參數估計結果的影響不大。然而實際數據分析中，指定不同的作業相關矩陣有時確實會產生不同的 參數估計值和標準誤(盡管這種情況很少見)。盡管一般差別不大，但筆者仍建議， 盡量指定最為合適的作業相關矩陣，以獲得最可靠的估計結果。

如何選擇合適的作業相關矩陣，建議結合以下兩種方式綜合考慮：

(1)根據不同時間點觀測值的相關系數矩陣考慮。簡單來說，先計算各次相關系數，大致觀察一下相關系數情況，然后進行判斷。

如果任意兩次的相關系數差不多，可考慮等相關；

如果相關系 數出現隨時間間隔而規律性減小的趨勢，可考慮自相關；

如果無明顯的規律，可考慮無結構相關。

理論上，指定無結構相關最為穩妥，可以滿足任意情形的相關系數矩陣，但它需要估計的參數也最多。例如，對于 5次重復測量，如果指定等相關，只需要估計 1個參數即可(只有 1個相關系數)；而無結構相關則需要估計任意兩個時間點的相關系數，即 10個參數，估計參數過多容易導致統計學效能(power)的降 低。因此，實際分析中需要綜合考慮，根據相關系數矩陣的 提示選擇較為合理的作業相關矩陣。

(2)結合QIC指標(quasi‐likelihood under the independence model criterion)選擇。QIC類似于廣義線性模型的擬合優度指標 AIC，只是最大似然值換成了準似然值。

對QIC不理解也無所謂，關鍵知道，其值越小表示選擇的作業相關矩陣越合適。與AIC指標類似，QIC 指標中也有對變量的懲罰項，即 QIC 值不一定隨著模型中 變量的增多而變小，只有模型中含有意義的變量，其值才會變小，提示模型更優；如果納入無意義的變量，其值反而會 升高，提示模型變差。實際分析時，可以分別指定不同的作業相關矩陣，然后比較各自的QIC值，選擇其中較小者。?

(三)廣義估計方程的用途

廣義估計方程主要用于重復測量數據的分析，這里的重復測量不僅包括臨床試驗中較為固定、時間點較少的情形，也包括像生長發育監測、流行病學人群縱向觀察等時間點較為靈活或時間點較多的情形。在臨床試驗的重復測量數據分析中，廣義估計方程也可以用于組間比較、時間點的比較、組間趨勢變化的分析。在其他縱向觀測數據中，廣義估計方程可根據研究目的進行靈活分析。?

(四)廣義估計方程的SAS軟件實現

我們仍然采用上一篇文章的數據作為例子。為了方便，我們把上一篇文章的基本數據(表1)和圖示(圖1)放在下面，免得大家來回翻。

廣義估計方程的操作需要先進行一定的探索，確定作業相關矩陣(其實往往很多統計分析都是這樣，真正寫在文章中的結果都是精華，但其實可能前期我們已經做了非常多的工作，但不可能把所有工作都寫在文章里)。

本例中我們分別指定了各種不同的作業相關矩陣，結果均一致，因此本例可任意指定一種作業相關矩 陣，結果不受影響。簡單起見，我們指定作業相關矩陣為等相關。

對例 1數據采用基于等相關作業相關矩陣的廣義估計方程，首先不加入時間與組別的交互項，先分析時間與組別各自的主效應(主效應是基于所有人 (即不分組)的結果)。SAS程序如下：

data ex2；?input id group time y；?cards；…… ；?proc gee data=ex2；class id time/param=reference ref=first；?model y=time group；repeatedsubject=id/within=time type=exch corrw；?/*subject 指定個體變量，重復測量數據中通常為個體的id編號；within指定重復測量的變量，通常是時間點變量；type指定作業相關矩陣；corrw指定輸出作業相關矩陣*/run；

表 4 顯示了組別與時間的主效應，結果提示，兩組之 間 Y 值評分差異有統計學意義(P=0.002)，治療后第 3周與 治療前差異有統計學意義(P=0.005)，治療后第 4周與治療 前差異有統計學意義(P<0.001)。

主效應是基于所有人 (即不分組)的結果，因此，表 4 結果對應于上一篇文章重復測量方差分析表3 結果中的總體比較(盡管結果并不完全一致，這很正常)。參數估計值顯示了差異情況，例如，group 的參數估計值顯 示組間差異為 7.8，即試驗組的均值(114.6)與對照組的均 值(106.8)相比高 7.8；time 1 vs 0 的參數估計值顯示組間差 異為 1.4，提示第 1 周均值(108.9)比治療前均值(107.5) 高 1.4。其余time 2 vs 0等的解釋以此類推。

如果分析中不加入時間與組別的交互項，相當于假定兩條線是平行的，然而實際中這一假定并不一定滿足。圖1可以看出兩條線可能不平行(雖然上一篇文章的重復測量方差分析并不認為兩條線不平行，但對于數據分析來說，我們一開始并不知道，都是通過簡單圖示探索先得到一定認識，然后基于這種認識再深入分析)，因此考慮在分析中納入時間與組別的交互項，以便觀察兩組的變化趨勢是否有差異。加入交互項的SAS程序如下：

data ex2;

input id group time y;

cards;

?……

?;

proc gee data=ex2;

class id time/param=reference ref=first;

model y=time group time*group;

/*這里加入了交互項，以反映兩條線是否平行*/

repeated subject=id/within=time type=exch corrw;

run;

表5顯示了加入組別與時間交互效應的結果。一旦加入交互效應，組別與時間點反映的不再是主效應，而是單獨效應(這句話非常關鍵，一定要牢牢記住)。因此，如果想了解組別與時間點的主效應，可以先不加入交互項。單獨效應反映的不是所有人的估計結果，而是某一亞組(如對照組的觀測、第1周的觀測等)的估計結果。

下面這段結果的解釋非常重要，建議一定仔細看。對于想了解交互效應如何解釋的朋友，尤為重要。這一段不僅是對廣義估計方程的解釋，也是對常見其它模型中存在分類變量交互項的解釋。

單獨效應的結果與變量賦值有很大關系，本例中試驗組賦值為1，對照組賦值為0，時間點分別賦值為0~4。因此，表5中group反映的不是所有人兩組的差值，而是治療前這一時間點的兩組差值(4.2)；同樣，time 1 vs 0反映的也不是所有人在第1周與治療前的差值，而是對照組第1周與治療前的差值(1.4)。
????交互項的結果對應于重復測量方差分析表3結果中的分組比較。例如，group*time(1 vs 0)的參數估計值為0，它反映了第1周兩組差值(4.2)與治療前兩組差值(4.2)的差值，也可以說，反映了試驗組第1周-治療前的值(1.4)與對照組第1周-治療前的值(1.4)的差值(仔細體會一下這兩種說法)，兩種說法均可，取決于研究目的側重說明什么。其他交互項的解釋含義以此類推。

(五)廣義估計方程分析的注意事項

(1)盡管廣義估計方程需要考慮作業相關矩陣的設置，但絕大多數情況下，結果是一致的。建議實際分析中，首先可指定不同的作業相關矩陣，觀察分析結果是否一致，如果一致，可以任選其一，否則可根據相關矩陣和QIC綜合考慮，選擇最合適的作業相關矩陣。

(2)廣義估計方程的結果比重復測量方差分析更接近模型的形式，因此不少非統計學專業人員可能對結果的解讀存在一定困難，尤其是加入交互項的結果解讀，需要仔細體會，否則很容易出現結果的解釋錯誤。????????

(3)廣義估計方程比重復測量方差分析在分析思路上更為靈活，但這同時需要對統計學知識和軟件操作的更高要求，因為廣義估計方程的結果與自變量賦值有很大關系。例如對時間點賦值0~4，與賦值為1~5，二者給的結果會有不同。這一點其實在所有的模型類都是如此，分類資料的賦值很重要。

(4)廣義估計方程對缺失值比重復測量方差分析更為耐受。它是基于完全隨機缺失的假設(關于隨機缺失等概念參見以前文章，下一篇文章也會再次介紹)，因此完全隨機缺失模式對廣義估計方程的結果影響不大，此時其參數估計值仍是穩定的，但如果是隨機缺失，仍會影響廣義估計方程的結果，這種情況下，可 考 慮 加 權 的 廣 義 估 計 方 程(Weighted Generalized Estimating Equations)，該法是基于隨機缺失的假定，但僅限于失訪模式(即一個人在某個時間點缺失后，后面的時間點均無數據)。

總結

以上是生活随笔為你收集整理的广义典型相关分析_重复测量数据分析及结果详解（之二）——广义估计方程的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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