與癌癥不同，很多疾病似乎帶著更容易被接受的隱形外衣，用可控制性和相對(duì)較低的死亡危險(xiǎn)蟄伏在人群中。

父母?jìng)兂３煸谧爝叀⑸磉叧涞慕祲核帯⒔抵幬覀兙荒吧Ｋ麄兌坚槍?duì)一種因體內(nèi)不良脂肪生成過(guò)多，在心腦血管中形成栓塞而導(dǎo)致的疾病，長(zhǎng)期服用此類藥物已經(jīng)成為眾多病人的生活習(xí)慣。藥不離手，病人的生活質(zhì)量被鎖在一個(gè)個(gè)小小的膠囊和藥片中。

長(zhǎng)期服藥已經(jīng)成為一種約定俗成，即使它會(huì)帶來(lái)諸多不便。但在不再遙遠(yuǎn)的未來(lái)，這種不便或許將被基因編輯攻克。

7月13日，新西蘭的一名志愿者已經(jīng)成為第一個(gè)接受DNA編輯以降低血液中膽固醇的人，這一步驟可能預(yù)示著該技術(shù)將被廣泛用于預(yù)防心臟病發(fā)作。

該實(shí)驗(yàn)是美國(guó)生物技術(shù)公司Verve Therapeutics的臨床試驗(yàn)的一部分，利用注射基因編輯工具CRISPR，來(lái)修改患者肝細(xì)胞中DNA的堿基。

據(jù)該公司稱，這種微小的編輯足以永久降低一個(gè)人的“壞”低密度脂蛋白膽固醇水平，這種脂肪分子會(huì)隨著時(shí)間的推移導(dǎo)致動(dòng)脈堵塞和硬化。

這位病人有遺傳性的超高膽固醇病征，并且患有心臟病。該公司認(rèn)為該技術(shù)最終可以用于數(shù)百萬(wàn)人，以預(yù)防治療心血管疾病。

基因編輯，真的能一勞永逸嗎？

心臟病的終極答案

在新西蘭患者接受治療后，科學(xué)家認(rèn)為，如果這個(gè)方法有效而且安全，這就是徹底治愈心臟病的答案。

研究中，科學(xué)家們通過(guò)10年的研究，設(shè)計(jì)了自己的基因編輯工具，可以對(duì)細(xì)胞中的DNA進(jìn)行有針對(duì)性改變，但到目前為止，這種方法只在患有鐮狀細(xì)胞性貧血等罕見(jiàn)疾病的人身上試用過(guò)，而且只是作為探索性試驗(yàn)的一部分。

如果實(shí)驗(yàn)成功，它可能預(yù)示著使用基因編輯來(lái)預(yù)防常見(jiàn)疾病將會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。

世界上大部分人口的低密度脂蛋白過(guò)高且無(wú)法得到有效控制，在世界范圍內(nèi)，死于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的人比其他任何疾病都多。

斯克里普斯研究中心的心臟病專家和研究員埃里克-托波爾（Eric Topol）說(shuō)：“在臨床上正在進(jìn)行的所有不同的基因組編輯中，這一項(xiàng)研究可能會(huì)產(chǎn)生最深遠(yuǎn)的影響，很多人能從中受益。”

一些醫(yī)生認(rèn)為，徹底降低低密度脂蛋白含量，可以從根本上防止人們死于心血管疾病。

總的來(lái)說(shuō)，也就是低密度脂蛋白越低越好，可這一目標(biāo)并不簡(jiǎn)單，需要嚴(yán)格控制飲食，如避免實(shí)用雞蛋、肉類、甚至油類。也可以通過(guò)服用他汀類藥物控制，這是目前應(yīng)用最廣泛的處方藥，它們可以將人體內(nèi)的低密度脂蛋白含量降低50%，但副作用也讓部分患者難以承受。

當(dāng)然，目前也有較新的生物藥物，需要一年注射兩次，甚至每月注射兩次。然而，這些藥物還沒(méi)有被廣泛使用，昂貴的藥價(jià)是壓死患者的最后一根稻草。

在新西蘭的試驗(yàn)中，Verve公司的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，醫(yī)生將對(duì)40名患有遺傳性高膽固醇的人進(jìn)行基因治療，他們被稱為家族性高膽固醇血癥，或FH。患有FH的人體內(nèi)的膽固醇含量可能是平均水平的兩倍，甚至在兒童時(shí)期也是如此。許多人只有在心臟病發(fā)作時(shí)才知道自己有問(wèn)題，疾病常常在年輕時(shí)就會(huì)發(fā)生。

Verve正在編輯的基因被稱為PCSK9，它在維持低密度脂蛋白水平方面起到重大作用，而科學(xué)家將這治療過(guò)程模擬成疫苗注射，將基因編輯攻擊包裹在納米粒子中，將其載入細(xì)胞。

在猴子實(shí)驗(yàn)中，Verve公司發(fā)現(xiàn)該療法將壞膽固醇降低了60%，這種效果在動(dòng)物身上已經(jīng)持續(xù)了一年多，很可能是永久性的。

即便如此，人體實(shí)驗(yàn)可能會(huì)帶來(lái)一些風(fēng)險(xiǎn)，納米粒子有一定的毒性，而且有報(bào)告稱，服用其他藥物降低PCSK9的患者也會(huì)伴隨副作用，如肌肉疼痛。一些問(wèn)題仍在等待被解決。

目前，海外市場(chǎng)上為數(shù)不多的基因療法都需要幾十萬(wàn)美元，甚至高達(dá)200萬(wàn)美元。但這一治療方案會(huì)便宜得多，其中一個(gè)原因是，其他基因療法使用專門準(zhǔn)備的病毒來(lái)攜帶基因，而納米粒子是通過(guò)化學(xué)工藝制成的，大規(guī)模生產(chǎn)的可能性更高。

賓夕法尼亞大學(xué)的基因編輯專家Kiran Musunuru說(shuō)：“新冠疫情讓大眾對(duì)疫苗的緊急需求創(chuàng)造了龐大的制造力，制造業(yè)的快速發(fā)展可以用于基因治療。”

同時(shí)，科學(xué)家們甚至在考慮也使用基因“加強(qiáng)針”，以防第一輪基因編輯不完全，或者為了敲除其他膽固醇基因，加深對(duì)低密度脂蛋白的影響。

改寫基因

生物課本中我們?cè)私獾剑珼NA攜帶者人類的遺傳信息，從根源決定了你得生命將以怎樣的形式呈現(xiàn)。化繁為簡(jiǎn)，組成龐大基因組信息的載體，不過(guò)是四個(gè)堿基的排列組合——腺嘌呤（A)、鳥嘌呤（G）、胞嘧啶（C）及胸腺嘧啶（T）。

而在DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中，位于兩條方向相反、相互平行多核苷酸鏈上的嘌呤嘧啶堿基，圍繞著螺旋軸，通過(guò)形成氫鍵，互相搭配成對(duì)，稱為堿基配對(duì)。

堿基配對(duì)，即一條長(zhǎng)鏈上的A，總是與另一條長(zhǎng)鏈上的T形成氫鍵；而G總是與C形成氫鍵——即A=T、G≡C。

如果能夠?qū)NA插入這些已經(jīng)配好對(duì)的基因組中，就能完成對(duì)基因的改造和編輯，用人工手段添加承載特定功能的基因，或消除容易導(dǎo)致疾病的基因。

CRISPR-Cas9工具幫我們完成了這一看似天馬行空的想象，這種從特定細(xì)菌中提取的內(nèi)切酶，也能作用于人類基因。幾年前，這項(xiàng)技術(shù)獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。

從這一工具被發(fā)現(xiàn)的十年后，CRISPR-Cas9作為一種研究試劑已經(jīng)在分子醫(yī)學(xué)已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展。事實(shí)證明，這種細(xì)菌內(nèi)切酶是一種通用的基因編輯工具，可以將框架突變引入目標(biāo)基因。

自2016年首次進(jìn)入人體測(cè)試以來(lái)，CRISPR-Cas9 64次被應(yīng)用于嵌合抗原受體（CAR-T）細(xì)胞療法，來(lái)治療惡性腫瘤，8次用于工程化改造CD34造血干細(xì)胞，來(lái)治療鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血癥，并在一次異體β樣祖細(xì)胞中取得應(yīng)用，治療1型糖尿病。上述體外療法已經(jīng)經(jīng)過(guò)了多次臨床前研究試驗(yàn)

在體內(nèi)療法中，也在萊伯氏先天性失明癥、遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素瘤病和遺傳性血管性水腫患者身上進(jìn)行了測(cè)試。

在多種病例中，Cas9善于消除異常的基因功能，但人們的注意力越來(lái)越多地轉(zhuǎn)向基因編輯工具，這些工具可以在沒(méi)有CRISPR-Cas9的致命弱點(diǎn)（雙鏈斷裂損傷（DSB）會(huì)引起基因毒性）的情況下讓DNA發(fā)生改變，除了更好的安全性之外，這些較新的工具也有望使基因組工程師解決更廣泛的遺傳疾病。

編輯過(guò)程也非常簡(jiǎn)單，腺嘌呤和胞嘧啶堿基編輯劑有效地介導(dǎo)了所有四種可能的過(guò)渡突變——C→T，A→G，T→C，G→A，在靜止或分裂的細(xì)胞中都能發(fā)揮作用。

另一個(gè)最近在臨床上大步前進(jìn)的系統(tǒng)是質(zhì)粒編輯，包括一個(gè)與Cas9缺口酶融合的逆轉(zhuǎn)錄酶，該酶在編輯sgRNA的指導(dǎo)下與基因組DNA結(jié)合或分離，留下一個(gè)單鏈DNA序列，然后激發(fā)延伸部分的逆轉(zhuǎn)錄，并將模版與編輯的基因合二為一。

總的來(lái)說(shuō)，這種方法不僅可以精確地插入或定向刪除部分基因片段，還可以實(shí)現(xiàn)12個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換，而且沒(méi)有雙鍵斷裂損傷。就其缺點(diǎn)而言，編輯效率在不同的細(xì)胞類型、基因片段和編輯序列中差異很大，科學(xué)家們正在不斷進(jìn)行優(yōu)化。

隨著工程師們對(duì)編輯工具的完善，例如，通過(guò)尋找具有不同活性或大小的Cas變體；為特定目標(biāo)定制的工程酶；通過(guò)化學(xué)、結(jié)構(gòu)（例如epegRNA）或核苷酸修飾改變引路RNA等來(lái)提高編輯的準(zhǔn)確性和效率。

但目前的基因編輯，更多是希望能夠解決由遺傳信息突變而引發(fā)的先天性疾病和不同的罕見(jiàn)病，針對(duì)的疾病及病人群體范圍仍有較大的限制。

如今，里程碑式的改變似乎已經(jīng)發(fā)生了——我們開始治療心腦血管疾病這種常見(jiàn)病了。心臟病是全世界的頭號(hào)殺手，如今，我們可以期待殺手終將能得到永恒的基因“制裁”了。一次治療，永久治愈的期盼，正在加速走進(jìn)現(xiàn)實(shí)生活。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的里程碑！治愈心脏病有了终极答案的全部?jī)?nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問(wèn)題。

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