翻譯： Deep Convolutional Neural Networks for Breast Cancer Histology Image Analysis(深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在乳腺癌組織學(xué)圖像分析中的應(yīng)用)

乳腺癌是全球癌癥死亡的主要原因之一。早期診斷顯著增加了正確治療和生存的機(jī)會，但這個過程很繁瑣，并且常常導(dǎo)致病理學(xué)家之間的分歧。計算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)顯示出提高診斷準(zhǔn)確性的潛力。在這項工作中，我們開發(fā)了基于深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的計算方法，用于乳腺癌組織學(xué)圖像分類。蘇木精和伊紅染色的乳腺組織學(xué)顯微鏡圖像數(shù)據(jù)集作為ICIAR 2018乳腺癌組織學(xué)挑戰(zhàn)賽的一部分提供。 我們的方法利用了幾種深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)和梯度增強(qiáng)樹分類器。 對于4級分類任務(wù)，我們報告準(zhǔn)確率為87.2％。 對于檢測癌癥的2級分類任務(wù)，我們在高靈敏度操作點報告準(zhǔn)確度為93.8％，AUC為97.3％，靈敏度/特異度為96.5 / 88.0％。 據(jù)我們所知，這種方法在自動化組織病理學(xué)圖像分類中優(yōu)于其他常用方法。 我們的方法的源代碼可在https://github.com/alexander-rakhlin/ICIAR2018上公開獲取。

關(guān)鍵詞：醫(yī)學(xué)圖像，計算機(jī)輔助診斷（CAD），計算機(jī)視覺，圖像識別，深度學(xué)習(xí)

1.Introduction

乳腺癌是美國女性中最常見的癌癥（不包括皮膚癌），占美國女性新癌癥診斷的30％[1]。乳房組織活組織檢查允許病理學(xué)家利用組織學(xué)知識評估組織的微觀結(jié)構(gòu)和元素。組織病理學(xué)旨在區(qū)分正常組織，非惡性（良性）和惡性病變（癌）并進(jìn)行預(yù)后評估[2]。蘇木精和伊紅（H＆E）的組合是常規(guī)組織病理學(xué)診斷的組織標(biāo)本的主要染色。有多種類型的乳腺癌具有特征性的組織形態(tài)，見圖1.乳腺癌起源于乳腺上皮，導(dǎo)致導(dǎo)管內(nèi)的惡變前上皮增生，稱為原位導(dǎo)管癌。浸潤性癌的特征在于癌細(xì)胞能夠突破管壁的基底膜并滲透到周圍組織中[3]。

組織，細(xì)胞和亞細(xì)胞區(qū)室的形態(tài)受與細(xì)胞分化，發(fā)育和癌癥相關(guān)的復(fù)雜生物學(xué)機(jī)制的調(diào)節(jié)[4]。 傳統(tǒng)上，形態(tài)學(xué)評估和腫瘤分級由病理學(xué)家在視覺上進(jìn)行，然而，這個過程是乏味和主觀的，甚至在高級病理學(xué)家之間也會產(chǎn)生觀察之間的差異[5,6]。 在視覺分類中應(yīng)用形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的主觀性促使使用計算機(jī)輔助診斷（CAD）系統(tǒng)來提高診斷準(zhǔn)確性，減少人為錯誤，提高觀察者間協(xié)議水平，并提高再現(xiàn)性[3]。

從基于規(guī)則到機(jī)器學(xué)習(xí)的應(yīng)用[3]，為數(shù)字病理圖像分析開發(fā)了許多方法。 最近，基于深度學(xué)習(xí)的方法在許多圖像分析任務(wù)中表現(xiàn)優(yōu)于傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，自動化端到端處理[7-9]。 在醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）已成功用于糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查[10]，骨病預(yù)測[11]和年齡評估[12]等問題[7]。 以前基于深度學(xué)習(xí)的組織學(xué)顯微圖像分析應(yīng)用已經(jīng)證明了它們在診斷乳腺癌方面的潛力[3,13-15]。
在本文中，我們提出了一種用于乳腺癌類型分類的組織學(xué)顯微圖像分析方法。 我們的方法利用深度CNN進(jìn)行特征提取和梯度增強(qiáng)樹進(jìn)行分類，據(jù)我們所知，它優(yōu)于其他類似解決方案。

2 Methods

2.1 Dataset

圖像數(shù)據(jù)集是來自[13]的數(shù)據(jù)集的擴(kuò)展，由400個H＆E染色圖像（2048×1536像素）組成。 所有圖像均采用相同的采集條件進(jìn)行數(shù)字化，放大倍率為200倍，像素尺寸為0.42μ?×0.42μ?。 每個圖像都標(biāo)有四種平衡類別之一：正常，良性，原位導(dǎo)管癌和浸潤性癌，其中類別被定義為圖像中的主要癌癥類型，參見圖1。圖像方式注釋由兩位醫(yī)學(xué)專家[16]。 挑戰(zhàn)的目標(biāo)是為每個輸入圖像提供自動分類。

2.2方法概述

數(shù)據(jù)集的有限大小（4個類別的400個圖像）對深度學(xué)習(xí)模型的訓(xùn)練提出了重大挑戰(zhàn)[7]。包含VGG，Inception和ResNet等數(shù)百萬參數(shù)的非常深的CNN架構(gòu)在許多計算機(jī)視覺任務(wù)中取得了最先進(jìn)的結(jié)果[17]。然而，從頭開始訓(xùn)練這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)需要大量圖像，因為對小數(shù)據(jù)集的訓(xùn)練導(dǎo)致過度擬合，即無法概括知識。當(dāng)僅將預(yù)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一部分?jǐn)M合到新數(shù)據(jù)集時，在這些情況下的典型補(bǔ)救措施被稱為微調(diào)。但是，在我們的實驗中，微調(diào)方法并未表現(xiàn)出良好的性能。因此，我們采用了一種稱為深度卷積特征表示的不同方法[18]。為此，深度CNN在大型和一般數(shù)據(jù)集如ImageNet（10M圖像，20K類）[19]上進(jìn)行訓(xùn)練，用于無監(jiān)督特征表示提取。在這項研究中，乳房組織學(xué)圖像使用最先進(jìn)的通用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行編碼，以獲得低維度的稀疏描述符（1408或2048）。這種無監(jiān)督的降維步驟顯著降低了下一階段監(jiān)督學(xué)習(xí)過度擬合的風(fēng)險。
我們使用LightGBM作為梯度增強(qiáng)樹的快速，分布式，高性能實現(xiàn)，用于監(jiān)督分類[20]。 梯度增強(qiáng)模型由于其速度，精度和對過度擬合的魯棒性而被廣泛用于機(jī)器學(xué)習(xí)[21]。

2.3數(shù)據(jù)預(yù)處理和擴(kuò)充

為了將顯微鏡圖像放入一個共同的空間以便進(jìn)行改進(jìn)的定量分析，我們將[22]中描述的H＆E染色在組織上的量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。對于每個圖像，我們執(zhí)行50種隨機(jī)顏色增強(qiáng)。在[23]之后，通過將組織的RGB顏色分解為H＆E顏色空間，然后將每個像素的H＆E的大小乘以范圍[0.7,1.3]中的兩個隨機(jī)均勻變量來調(diào)整H＆E的量。此外，在我們的初始實驗中，我們使用了不同的圖像比例，原始的2048×1536像素，縮小了一半到1024×768像素。從原始尺寸的圖像中我們隨機(jī)剪裁提取兩種尺寸800×800和1300×1300。從縮小的圖像中我們剪裁400×400像素和650×650像素的圖像。最近，我們發(fā)現(xiàn)縮小圖像就足夠了。因此，每個圖像由20個crops表示。然后將crops編碼為20個描述符。然后，將20個描述符的集合通過3范數(shù)池[24]組合成單個描述符：

如[24,25]中建議的那樣，超參數(shù)?= 3，?是數(shù)字作物，d?是crops的描述符，d????是圖像的合并描述符。 向量的p范數(shù)給出?= 1的平均值和?→∞的最大值。結(jié)果，對于每個原始圖像，我們獲得50（顏色增強(qiáng)的數(shù)量）×2（裁剪尺寸）×3（CNN編碼器）= 300個描述符。

2.4特征提取

整體預(yù)處理流水線如圖2所示。對于特征提取，我們使用Keras分布的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)訓(xùn)練ResNet-50，InceptionV3和VGG-16網(wǎng)絡(luò)[26]。 我們從每個模型中刪除完全連接層，以允許網(wǎng)絡(luò)使用任意大小的圖像。 在ResNet-50和InceptionV3中，我們通過GlobalAveragePooling將包含2048個通道的最后一個卷積層轉(zhuǎn)換為長度為2048的一維特征向量。使用VGG-16，我們將GlobalAveragePooling操作應(yīng)用于四個內(nèi)部卷積層：block2， block3，block4，block5分別有128,256,512,512個通道。 我們將它們連接成一個長度為1408的向量，見圖3。

2.5 訓(xùn)練

我們將數(shù)據(jù)分成10個分層折疊以保持類分布。數(shù)據(jù)增加會使數(shù)據(jù)集的大小增加300倍（2個塊圖像大小x 3個編碼器x 50個顏色/仿射增強(qiáng)）。然而，給定圖像的描述符保持相關(guān)。為防止信息泄漏，同一圖像的所有描述符必須包含在同一折疊中。對于編碼器，crop大小和規(guī)模的每個組合，我們使用10倍交叉驗證訓(xùn)練10個梯度增強(qiáng)模型。除了獲得交叉驗證的結(jié)果之外，這還允許我們通過有限的數(shù)據(jù)（套袋）增加模型的多樣性。此外，我們使用LightGBM中的不同隨機(jī)種子循環(huán)每個數(shù)據(jù)集5次，在模型級別上添加擴(kuò)充。結(jié)果，我們訓(xùn)練10（折疊數(shù)）×5（種子）×4（比例和crop）×3（CNN編碼器）= 600梯度增強(qiáng)模型。在交叉驗證階段，我們僅使用未經(jīng)過此折疊培訓(xùn)的模型來預(yù)測每個折疊。對于測試數(shù)據(jù)，我們同樣為每個圖像提取300個描述符，并將它們與針對特定塊大小和編碼器訓(xùn)練的所有模型一起使用。所有增強(qiáng)和模型的平均值均為預(yù)測值。最后，預(yù)測類由最大概率分?jǐn)?shù)定義。

3 Results

為了驗證方法，我們使用10倍交叉驗證。【0-fold cross-validation，用來測試算法準(zhǔn)確性。是常用的測試方法。將數(shù)據(jù)集分成十份，輪流將其中9份作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，1份作為測試數(shù)據(jù)，進(jìn)行試驗。每次試驗都會得出相應(yīng)的正確率（或差錯率）。10次的結(jié)果的正確率（或差錯率）的平均值作為對算法精度的估計，一般還需要進(jìn)行多次10倍交叉驗證（例如10次10折交叉驗證），再求其均值，作為對算法準(zhǔn)確性的估計。】
對于二分類非癌（正常和良性）與癌（原位導(dǎo)管癌和浸潤性癌），分類準(zhǔn)確度為93.8±2.3％，ROC曲線下面積為0.973，見圖4a。 在高靈敏度設(shè)定點0.33時，模型檢測癌的靈敏度為96.5％，特異性為88.0％。 在0.50的設(shè)定點，模型的靈敏度為93.0％，特異性為94.5％，圖4a。 在200例癌癥病例中，僅有9例原位導(dǎo)管癌和5例浸潤性癌，圖4b。


表1顯示了4分類的分類準(zhǔn)確性。 所有fold的平均準(zhǔn)確度為87.2±2.6％。 最后，從表1中可以看出我們使用的強(qiáng)增強(qiáng)和模型融合的重要性。融合模型的準(zhǔn)確度比其任何單個成分高出4-5％。整體10倍的標(biāo)準(zhǔn)偏差是兩倍。 低于各個型號的平均標(biāo)準(zhǔn)偏差。 此外，通過對5個種子模型進(jìn)行平均，我們在表1中的所有結(jié)果都略有改善。

4.結(jié)論

在本文中，我們提出了一種簡單有效的方法，用于在非常小的訓(xùn)練數(shù)據(jù)（幾百個樣本）的情況下對H＆E染色的組織學(xué)乳腺癌圖像進(jìn)行分類。 為了提高分類器的穩(wěn)健性，我們使用強(qiáng)大的數(shù)據(jù)增強(qiáng)和深度卷積特征，這些特征是在ImageNet上預(yù)先訓(xùn)練的公共CNN上提取的。 最重要的是，我們應(yīng)用高度準(zhǔn)確且易于過度擬合的梯度增強(qiáng)算法。 與以前的一些方法不同，我們有目的的避免在這一數(shù)據(jù)量上訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以防止過擬合。據(jù)我們所知，本文的結(jié)果優(yōu)于文獻(xiàn)報道的乳腺癌圖像的自動分析[13-15]。

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總結(jié)

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