導(dǎo)讀

哮喘是一種常見的與過敏相關(guān)的慢性呼吸道疾病，影響全球超過 3.5 億患者。在包括澳大利亞、愛爾蘭和英國在內(nèi)的許多國家，有哮喘癥狀（氣喘或哮鳴音）的人群占 30%以上，對(duì)公眾健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。流行病學(xué)研究表明，哮喘和過敏的發(fā)生主要受環(huán)境暴露的影響，包括空氣污染、環(huán)境中的過敏原和微生物。一個(gè)值得的現(xiàn)象是，在農(nóng)場(chǎng)或農(nóng)村地區(qū)長大的兒童的哮喘患病率明顯低于城市地區(qū)。隨后的研究表明，室內(nèi)微生物暴露是造成差異的關(guān)鍵因素。芬蘭、德國、馬來西亞、中國等多個(gè)研究證實(shí)了室內(nèi)微生物組在免疫調(diào)節(jié)和疾病發(fā)展中的重要性。然而，環(huán)境微生物種類數(shù)量龐大，地理區(qū)域間微生物組成也差異巨大。因此，幾乎無法將室內(nèi)微生物組成作為環(huán)境評(píng)估和疾病預(yù)測(cè)的指標(biāo)性依據(jù)。因此，需要一個(gè)替代的環(huán)境評(píng)估指標(biāo)。

本研究為首次使用高通量非靶向方法來分析室內(nèi)化學(xué)品暴露和哮喘的研究，還評(píng)估了室內(nèi)微生物組和代謝物之間的共出現(xiàn)概率，揭示了室內(nèi)微生物產(chǎn)生的吲哚及衍生物可能有助于降低哮喘風(fēng)險(xiǎn)，為哮喘的研究提供了新的機(jī)制視角。

文章亮點(diǎn)

1

首次用高通量非靶向方法分析室內(nèi)環(huán)境中的植物、微生物的代謝產(chǎn)物和其它化合物。

2

調(diào)查發(fā)現(xiàn)三個(gè)地區(qū)哮喘癥狀患病率存在顯著差異，哮喘患病率低的學(xué)校中富集許多天然代謝物，而哮喘患病率高的學(xué)校中，一些人工合成的化工化合物顯著富集。

3

低哮喘風(fēng)險(xiǎn)的學(xué)校環(huán)境中富集微生物代謝物和植物代謝物，包括類黃酮/異黃酮類化合物和吲哚及衍生物。

4

高哮喘風(fēng)險(xiǎn)的學(xué)校環(huán)境中富集的人造化學(xué)品，包括殺蟲劑、洗滌劑和工業(yè)溶劑等一些化學(xué)品在哮喘患病率高的學(xué)校中較多，為哮喘的危險(xiǎn)因素。

摘要

背景：室內(nèi)微生物組與哮喘有關(guān)，但目前沒有研究對(duì)植物代謝物和人造化學(xué)品在室內(nèi)環(huán)境中對(duì)健康影響的全面描述。

方法: 本研究調(diào)查了馬來西亞Johor Bahru、Terengganu和Penang三個(gè)地區(qū)1290名初中生的哮喘癥狀，每個(gè)地區(qū)隨機(jī)抽取8所初中，每所學(xué)校抽取4間教室進(jìn)行室內(nèi)灰塵采集，用于高通量微生物組和非靶向代謝組學(xué)分析。

結(jié)果：調(diào)查發(fā)現(xiàn)學(xué)校中哮喘癥狀患病率存在顯著差異，并且空氣污染和個(gè)人因素?zé)o法解釋這種差異。在三個(gè)地區(qū)之間觀察到大規(guī)模的微生物組成變化，潛在的保護(hù)細(xì)菌主要是來自Johor Bahru的放線菌（phylum Actinobacteria）、Terengganu的藍(lán)細(xì)菌（Cyanobacteria）和Penang的變形桿菌（Proteobacteria）。我們從教室樣本中共檢出2633種化合物。結(jié)果顯示哮喘患病率低的學(xué)校中富集許多代謝物，包括植物次級(jí)代謝物類黃酮/異黃酮類化合物（異甘草素，甲單寧，黃芪林），吲哚及其衍生物（吲哚，1H-吲哚-3-甲醛）和其他代謝物（生物素，沙維酚）。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析表明，吲哚衍生物與潛在的保護(hù)性微生物類群，包括放線孢子菌（Actinomycetospora），費(fèi)氏藍(lán)細(xì)菌（Fischerella）和特呂珀菌（Truepera）共出現(xiàn)概率高，表明這些潛在的保護(hù)性細(xì)菌和真菌類群可能產(chǎn)生吲哚代謝物。此外，殺蟲劑（2（3H）-苯并噻唑硫酮），芳香劑（2-氨基苯甲酸，異戊酸），洗滌劑/微塑料（鄰苯二甲酸）和工業(yè)材料（4，4-磺酰二酚）等一些化學(xué)品在高哮喘風(fēng)險(xiǎn)的學(xué)校中較富集。

結(jié)論：該研究為首個(gè)使用高通量非靶向方法來分析室內(nèi)生物性、化學(xué)性化合物并評(píng)估其對(duì)呼吸健康影響的研究。來自三個(gè)地區(qū)的一致結(jié)果表明，室內(nèi)代謝物/化學(xué)品可成為比室內(nèi)微生物組更可靠的環(huán)境和健康評(píng)估指標(biāo)，為哮喘的預(yù)測(cè)、預(yù)防和控制提供了新的見解。

發(fā)表詳情

原文題目：Indoor?microbiome,?microbial?and?plant?metabolites,?chemical?compounds?and?asthma symptoms?in

junior?high?school?students:?a multicentre?association?study

in?Malaysia

發(fā)表期刊：European?Respiratory?Journal （IF=33.8）

第一作者：孫峪、張梅

通訊作者：付曦

主要作者單位：廣東藥科大學(xué)、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)

原文鏈接：https://erj.ersjournals.com/content/early/2022/05/17/13993003.00260-2022.long

結(jié)果

馬來西亞三個(gè)地區(qū)哮喘癥狀患病率

調(diào)查對(duì)象為來自馬來西亞Johor Bahru，Terengganu和Penang的1290名初中生，年齡范圍在14-15歲。調(diào)查發(fā)現(xiàn)學(xué)校中哮喘癥狀（氣喘）患病率存在很大差異。例如，Terengganu隨機(jī)抽取的8所學(xué)校中哮喘患病率分別為12.7%、20.0%、14.3%、29.9%、8.9%、8.7%、5.6%和9.1%。在整個(gè)研究中，將每個(gè)地區(qū)哮喘患病率高的四所學(xué)校定義為高哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校，其余四所學(xué)校定義為低哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校。三個(gè)地區(qū)高哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校與低哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校的哮喘患病率具有顯著差異，P<0.01（Johor Bahru：P=0.0007；Terengganu：P=0.0004；Penang：P=0.002）。

研究進(jìn)一步探索了可以解釋學(xué)校哮喘患病率差異的個(gè)人和環(huán)境特征。高哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校和低哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校的學(xué)生年齡和性別沒有差異（p > 0.05）。同樣，建筑的年限、學(xué)校位置、相對(duì)濕度、可見的室內(nèi)潮濕/霉菌、室內(nèi)NO₂濃度、和塵螨、蟑螂和貓的過敏原濃度在哮喘癥狀高低的學(xué)校之間沒有差異（p >0.05）。Johor Bahru和Penang的室內(nèi)CO₂濃度在高哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校和低哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校之間沒有差異，但在Terengganu有顯著差異（p = 0.03）。然而，CO₂濃度差異很小（在高哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校的濃度為420 ppm ，在低哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校的濃度為434 ppm），濃度遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)水平（1000 ppm）。因此，室內(nèi)CO₂濃度的微小變化不太可能解釋哮喘患病率的變化。低哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校的PM10濃度明顯高于高哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校（p <0.001），與預(yù)期相矛盾，無法解釋這種現(xiàn)象。因此，還需要進(jìn)一步探明是哪種因素暴露導(dǎo)致三個(gè)地區(qū)學(xué)校高低哮喘差異大。

三個(gè)地區(qū)以及高/低哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校中的特征室內(nèi)微生物

應(yīng)用非培養(yǎng)高通量技術(shù)表征了Johor Bahru，Terengganu和Penang的室內(nèi)微生物和化學(xué)品暴露，發(fā)現(xiàn)各地區(qū)間室內(nèi)微生物存在強(qiáng)烈的地理差異。例如，細(xì)菌屬Ralstonia，Ochrobactrum和Craurococcus在Penang以高豐度存在（7.8%，2.7%和1.3%），但在Johor Bahru和Terengganu的豐度較低（0%，0.06%；0.02%，0.42%；0.05%， 0.74%）。真菌屬曲霉菌在三個(gè)地區(qū)豐度都較高（20.7%，12.7%和12.1%），但許多其他真菌分類群顯示出顯著的地理模式。例如，Johor Bahru和Terengganu豐度較高（6.6%，12.2%；1.3%，1.8%）的Wallemia和念珠菌（Candida）在Penang的豐度較低（0.06%和0.03%）。常見的霉菌種類，青霉菌和Cladosporium，僅在Johor Bahru（10.2%和7.8%）以高豐度出現(xiàn)。鐮刀菌僅在Terengganu以高豐度出現(xiàn)（2.9%，其他兩個(gè)地區(qū)為0.3%，0.009%）。PCA和PLS-DA圖可以看出Johor Bahru，Terengganu和Penang的室內(nèi)代謝物/化合物分別位于圖的右側(cè)、左上角和左下側(cè)，表明三個(gè)地區(qū)的代謝物/化合物存在地理差異。

在哮喘高/低患病率的學(xué)校中富含室內(nèi)微生物

研究通過LEfSe進(jìn)一步探索在哮喘高/低風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校中富集的潛在室內(nèi)微生物。在Johor Bahru，15個(gè)細(xì)菌分類群在低哮喘學(xué)校中富集，一半以上來自放線菌門，包括魯氏桿菌(Rubrobacteria)，放線菌（Actinomyces），囊球菌（Blastococcus），Janibacter， Actinomycetospora，Pseudokineococcus和Marmoricola。?

在Terengganu，低哮喘群中富集的細(xì)菌主要來自藍(lán)細(xì)菌門（Cyanobacteria），包括Chroococcidiopsis，Fischerella，Mastigocoleus和Iphinoe，而在Penang，低哮喘學(xué)校中富集的細(xì)菌主要來自門變形桿菌（Proteobacteria），包括Caulobacter、Bosea、Acidovorax、Undibacterium等。結(jié)果表明，三個(gè)地區(qū)沒有共同的潛在保護(hù)性細(xì)菌分類群。對(duì)于真菌，潛在的保護(hù)性真菌分類群全部來自子囊菌門（Ascomycota）和擔(dān)子菌（Basidiomycota）。

高哮喘學(xué)校中富集的細(xì)菌分類群在地區(qū)之間也有所不同。在Johor Bahru的高哮喘學(xué)校中富集了Catellicoccus和Ignatzschineria，在Terengganu富集了Methylobacterium，Bacillus，Sphingomonas和Pandoea，在Pennag富集的菌為Roseomonas。

原文圖S2：在馬來西亞三個(gè)地區(qū)高/低哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校富集的微生物，H為高哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校，L為低哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校。僅展示了LDA>3的菌群。

潛在的保護(hù)性代謝物及其與微生物的關(guān)聯(lián)

本研究總共對(duì)2633種代謝物/化合物進(jìn)行了分析。其中，三類代謝物幾乎完全富集于低哮喘學(xué)校（p <0.01，FDR <0.1，FC >2），包括類黃酮、異黃酮類化合物和吲哚及其衍生物。類黃酮和異黃酮類化合物是一類重要的植物次級(jí)代謝物，廣泛存在于植物，水果和蔬菜中。3種類黃酮和異黃酮類化合物包括異甘肽素、甲苯磺酸和6-羥基大豆苷元，在兩個(gè)或多個(gè)地區(qū)富集。其他類黃酮代謝物，包括黃芪素、黃芪林、橘皮素、大豆苷元、木犀草素和原花青素B2。吲哚及其衍生物是微生物、植物和動(dòng)物中常見的一類小信號(hào)分子。5-羥色胺和吲哚-3-甲醛在兩個(gè)或多個(gè)地區(qū)富集，其他代謝物包括吲哚，L-色氨酸，1H-吲哚-3-乙酰胺和吲哚丙酮酸鹽。黃酮類化合物和吲哚衍生物在低哮喘組中明顯富集，表明它們通過吸入對(duì)哮喘發(fā)揮著抗炎和抗過敏作用。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析表明，吲哚及其衍生物與許多潛在的保護(hù)性微生物分類群共同存在，例如L-色氨酸與放線菌孢子和uc Corynebacteriacea，N-乙酰血清素和吲哚與Truepera，吲哚與uc Pleosporaceae，5-甲氧基吲哚乙酸酯與Fischerella，表明這些微生物可能產(chǎn)生以上代謝物。

該研究還鑒定出其他潛在的保護(hù)性代謝物，包括生物素，沙維酚，依哥寧，二氫皮質(zhì)醇等不同代謝類別的代謝產(chǎn)物。生物素與許多保護(hù)性細(xì)菌密切相關(guān)，包括放線菌，副球菌等。結(jié)果與先前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，即這些微生物分類群能夠產(chǎn)生生物素。

原文圖1：神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析低哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校富集的菌群與吲哚以及衍生物的共出現(xiàn)概率

對(duì)哮喘有潛在風(fēng)險(xiǎn)的化合物

將在高哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校中顯著富集的化學(xué)物質(zhì)（p < 0.01，FDR < 0.1，FC > 2）定義為潛在風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境化合物。在Johor Bahru、Terengganu和Penang中富集著以下化合物：2（3H）-苯并噻唑噻酮、2-氨基苯甲酸和異戊酸、鄰苯二甲酸和4，4-磺酰基二苯酚。這些化合物主要運(yùn)用在殺蟲劑、清潔劑、香水和工業(yè)材料中。在化合物全球統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度（GHS）已將其歸類為危險(xiǎn)化學(xué)品，并報(bào)告了會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生不良影響，包括皮炎，超敏反應(yīng)，炎癥，眼睛和呼吸道刺激等。此外，在Penang檢測(cè)到的危險(xiǎn)化學(xué)品數(shù)量更多，這可能是與Johor Bahru和Terengganu相比哮喘癥狀的總體患病率偏高有關(guān)。

討論

該研究首次利用高通量非靶向方法來分析室內(nèi)代謝物/化合物暴露對(duì)哮喘的影響。天然代謝物，包括微生物代謝物和植物代謝物，主要對(duì)哮喘有保護(hù)作用，而人造化學(xué)品，包括殺蟲劑、洗滌劑和工業(yè)溶劑，主要為哮喘的危險(xiǎn)因素。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析室內(nèi)微生物和代謝物間的共出現(xiàn)概率，揭示了室內(nèi)微生物產(chǎn)生的吲哚和衍生物可能會(huì)減少哮喘的發(fā)展。相較于室內(nèi)菌群，代謝物/化合物能更好的解釋在馬來西亞三個(gè)地區(qū)高/低哮喘風(fēng)險(xiǎn)學(xué)校具有的差異。

作者簡介

孫峪，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)教授，主要圍繞全球范圍室內(nèi)微生物、代謝物及其健康效應(yīng)（哮喘、鼻炎、病態(tài)建筑綜合征）開展研究。發(fā)表科研論文36篇，累計(jì)影響因子超過200，總引用超過500。以第一和通訊作者在European Respiratory Journal, Nature Communications，Microbiome，Genome Research，Environment International，Science of the Total Environment，mSystems，Environmental Research等國際知名期刊發(fā)表多篇科研論文。

付曦，醫(yī)學(xué)博士，畢業(yè)于瑞典烏普薩拉大學(xué)職業(yè)與環(huán)境醫(yī)學(xué)專業(yè)，廣東藥科大學(xué)高層次引進(jìn)人才，現(xiàn)為公共衛(wèi)生學(xué)院勞動(dòng)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)系研究生導(dǎo)師，健康管理中心專家組成員。發(fā)表SCI論文22篇，近3年以第一或通訊作者發(fā)表了SCI論文16篇，包含中科院一區(qū)論文9篇，累積影響因子100+。主要研究方向?yàn)槭覂?nèi)環(huán)境微生物及微生物代謝物對(duì)哮喘、過敏等慢性炎癥類疾病的健康效應(yīng),特定室內(nèi)環(huán)境中微生物組的組成特點(diǎn)及特征代謝物等。擔(dān)任中國環(huán)境科學(xué)學(xué)會(huì)室內(nèi)環(huán)境與健康分會(huì)青委會(huì)委員，科研公眾號(hào)“環(huán)境微生物組與健康”主編，我國首個(gè)微生物組學(xué)期刊《iMeta》青年編委。

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總結(jié)

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