本文介紹如何利用人工智能（AI）最新的進(jìn)展重塑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵步驟，以提高臨床試驗(yàn)成功率。

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名詞

AI：Artificial Intelligence，人工智能

Association rule mining：關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘

BMI：Brain–machine interface，腦機(jī)接口

DL：Deep learning，深度學(xué)習(xí)

DRL：Deep reinforcement learning，深度強(qiáng)化學(xué)習(xí)

HMI：Human–machine interface，人機(jī)界面

ML：Machine learning，機(jī)器學(xué)習(xí)

NLP：Natural language processing，自然語(yǔ)言處理

OCR：Optical character recognition，光學(xué)字符識(shí)別

1.人工智能可以將反摩爾定律變成摩爾定律

將一種新藥推向市場(chǎng)需要10至15年的時(shí)間，平均研發(fā)費(fèi)用約15至20億美元，大約一半的時(shí)間和投資用于臨床試驗(yàn)。其余約一半的研發(fā)支出用于臨床前化合物的發(fā)現(xiàn)和測(cè)試以及監(jiān)管流程。

盡管制藥和生物技術(shù)公司數(shù)十年來(lái)一直在不斷增加研發(fā)投資，但每9億美元獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的新藥數(shù)量大約每9年減少一半。反摩爾定律對(duì)現(xiàn)有的臨床開(kāi)發(fā)業(yè)務(wù)模式構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，在重磅炸彈后的藥物時(shí)代，如此大規(guī)模的上市效率是不可持續(xù)的。藥物開(kāi)發(fā)流程中的主要絆腳石之一是臨床試驗(yàn)的高失敗率。所有臨床二期階段化合物中只有不到三分之一前進(jìn)到臨床三期階段。在臨床三期階段的化合物中，超過(guò)三分之一未通過(guò)批準(zhǔn)。因?yàn)檫@些關(guān)鍵檢查點(diǎn)要等到研發(fā)周期的下半階段才會(huì)出現(xiàn)，最復(fù)雜的III期試驗(yàn)約占總試驗(yàn)費(fèi)用的60％，所以每次失敗的臨床試驗(yàn)所造成的損失在于8至14億美元，因此構(gòu)成了研發(fā)總投資的重大削減。

圖1 新藥研發(fā)周期

導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗的兩個(gè)關(guān)鍵因素是患者隊(duì)列選擇和招募機(jī)制無(wú)法及時(shí)將最適合的患者帶到試驗(yàn)中，以及缺乏技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施來(lái)應(yīng)對(duì)運(yùn)行試驗(yàn)的復(fù)雜性，尤其是在后期沒(méi)有可靠和有效的依從控制、患者監(jiān)測(cè)和臨床終點(diǎn)檢測(cè)系統(tǒng)。AI可以幫助克服當(dāng)前臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的這些缺點(diǎn)。機(jī)器學(xué)習(xí)，尤其是深度學(xué)習(xí)能夠自動(dòng)找到大型數(shù)據(jù)集（例如文本，語(yǔ)音或圖像）中的意思模式。自然語(yǔ)言處理可以理解和關(guān)聯(lián)書面或口頭語(yǔ)言以及人機(jī)界面的內(nèi)容允許計(jì)算機(jī)與人類之間自然地交換信息。這些功能可用于關(guān)聯(lián)各種大型數(shù)據(jù)集，例如電子健康記錄（EHR）、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，以在試驗(yàn)開(kāi)始前改善患者與試驗(yàn)的匹配和招募，以及在試驗(yàn)過(guò)程中自動(dòng)連續(xù)監(jiān)測(cè)患者試驗(yàn)，從而可以改善依從性控制并產(chǎn)生更可靠和有效的終點(diǎn)評(píng)估。在以下各節(jié)中，重點(diǎn)介紹了具有直接AI潛在入口點(diǎn)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，并解釋了特定的AI技術(shù)及其應(yīng)用將如何改善臨床試驗(yàn)性能。

圖2. 人工智能在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。

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2.患者選擇

每個(gè)臨床試驗(yàn)都對(duì)參與的患者提出有關(guān)資格、適用性、動(dòng)機(jī)和賦權(quán)的個(gè)人要求。特定患者的病史可能會(huì)使他們失去資格。合格的患者可能未處于疾病階段，或?qū)儆谝獪y(cè)試的藥物靶向的特定亞表型，因此使該患者不適合。合格且合適的患者可能沒(méi)有受到適當(dāng)?shù)募?lì)來(lái)參加，即使他們是，他們也可能不知道匹配的試驗(yàn)或發(fā)現(xiàn)募集過(guò)程過(guò)于復(fù)雜且難以導(dǎo)航。緊張的招募周期內(nèi)招募足夠多合適的患者是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，實(shí)際上是導(dǎo)致試驗(yàn)延誤的第一大原因：所有試驗(yàn)中有86％不符合招募周期。患者招募占用三分之一的整體測(cè)試時(shí)間。患者招募帶來(lái)了32％的失敗率， 三期臨床試驗(yàn)說(shuō)明了國(guó)家的最先進(jìn)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最嚴(yán)重的缺點(diǎn)之一：具有最高的病人需求的臨床試驗(yàn)遭受最低效患者招募技術(shù)。AI和ML驅(qū)動(dòng)的系統(tǒng)可以幫助改善患者隊(duì)列組成，并為患者招募提供幫助（圖2）。

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隊(duì)列組成

臨床試驗(yàn)通常不是為了證明在普通人群的隨機(jī)樣本中證明治療的有效性而設(shè)計(jì)的，而是旨在前瞻性地選擇一部分人群，在這種人群中，如果有效果的話，藥物的作用可能更容易得到證明，被稱為“臨床試驗(yàn)富集” 。如果患者是先驗(yàn)的而不是合適子集的一部分，那么他們參與試驗(yàn)將自動(dòng)降低所觀察藥物的療效。在試驗(yàn)過(guò)程中，適宜性不能與治療成功與否的程度相混淆：它表示一種狀況，不會(huì)使參與治療的患者對(duì)測(cè)試的藥物產(chǎn)生完全或根本不可能的反應(yīng)。招聘大量合適的患者并不能保證試驗(yàn)的成功，但不適合的招募患者增加了其失敗的可能性。

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協(xié)助招募

就數(shù)量和醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)而言，試驗(yàn)資格標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)雜性通常使患者難以理解和評(píng)估自己的資格。從龐大的非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)源中手動(dòng)提取有意義的信息是一項(xiàng)重大任務(wù)，給醫(yī)生和患者均帶來(lái)沉重的處理負(fù)擔(dān)。但是，此步驟在很大程度上定義了患者是否被認(rèn)為合適并有資格參加研究，以及招募地點(diǎn)和患者是否彼此了解。幾種AI技術(shù)可以在自動(dòng)找到EMR（電子病歷）大海撈針中提供可行的幫助：NLP可用于理解各種結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)類型的書面和口頭語(yǔ)言。Fogel在最近的評(píng)論中提供了適用于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的NLP技術(shù)的詳細(xì)摘要。推理技術(shù)使內(nèi)容可以概括為人類決策者可采取的行動(dòng)。機(jī)器學(xué)習(xí)，尤其是深度強(qiáng)化學(xué)習(xí)，使系統(tǒng)能夠?qū)W習(xí)并將有關(guān)其分析輸出質(zhì)量的反饋整合到適應(yīng)的基礎(chǔ)算法中。使用這些AI技術(shù)或其子集的輔助系統(tǒng)可用于自動(dòng)分析EMR和臨床試驗(yàn)資格數(shù)據(jù)庫(kù)，查找特定患者之間的匹配并招募試驗(yàn)，并將這些匹配推薦給醫(yī)生和患者。此類基于AI的臨床試驗(yàn)匹配系統(tǒng)已被成功演示，并已證明其在現(xiàn)實(shí)生活中的價(jià)值。由于這些系統(tǒng)具有AI性質(zhì)，因此將來(lái)增加的功能和改進(jìn)的性能將主要取決于可用于分析模型開(kāi)發(fā)和試點(diǎn)研究驗(yàn)證工作的數(shù)據(jù)的質(zhì)量和數(shù)量。

還建議使用AI和ML技術(shù)來(lái)主動(dòng)挖掘可公開(kāi)獲取的Web內(nèi)容，例如數(shù)字試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、試驗(yàn)公告和社交媒體，以自動(dòng)識(shí)別相關(guān)試驗(yàn)和特定患者之間的潛在匹配。通過(guò)幫助患者進(jìn)行常規(guī)的手動(dòng)網(wǎng)絡(luò)搜索，這樣的系統(tǒng)可以使患者更快地了解感興趣的試驗(yàn)，并允許他們主動(dòng)與臨床醫(yī)生接觸，以進(jìn)一步評(píng)估合格性和適用性。

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挑戰(zhàn)

AI方法廣泛使用的EMR數(shù)據(jù)的數(shù)字化和可訪問(wèn)性并非易事。由于相反的原因，這兩項(xiàng)任務(wù)都是具有挑戰(zhàn)性的：一方面，缺乏數(shù)據(jù)收集的監(jiān)管框架會(huì)導(dǎo)致EMR格式差異很大，彼此不兼容或根本不是數(shù)字格式，并且存在于分散的生態(tài)系統(tǒng)中，而無(wú)需建立數(shù)據(jù)交換或訪問(wèn)網(wǎng)關(guān)。另一方面，嚴(yán)格監(jiān)管的法律環(huán)境嚴(yán)格限制了第三方對(duì)患者數(shù)據(jù)的訪問(wèn)，甚至使患者自己難以訪問(wèn)自己的數(shù)據(jù)。人們普遍認(rèn)為，這種所謂的“ EMR互操作性困境”是提高醫(yī)療保健系統(tǒng)效率的主要障礙，并且政府和醫(yī)療機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行大量投資以克服這一障礙。同時(shí)，隨著對(duì)敏感健康數(shù)據(jù)的管理和保護(hù)變得越來(lái)越復(fù)雜，諸如美國(guó)健康保險(xiǎn)可移植性和責(zé)任法案（HIPAA）和歐盟通用數(shù)據(jù)保護(hù)法規(guī)（GDPR）之類的法律框架也在不斷發(fā)展。此外，與EMR挖掘完全一樣，對(duì)于臨床試驗(yàn)而言，需要解決數(shù)據(jù)隱私和安全性以及法律對(duì)AI模型的充分解釋性方面的匹配問(wèn)題，以確保基于AI的系統(tǒng)可操作并獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。

3.患者監(jiān)護(hù)

招募合適的患者參加臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)巨大的時(shí)間和資金投入。僅通過(guò)成功完成試用才能獲得此投資的回報(bào)。因此，必須讓患者留在試驗(yàn)中，并在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中遵守試驗(yàn)程序和規(guī)則，并且必須有效，可靠地收集所有用于監(jiān)測(cè)受試藥物影響的數(shù)據(jù)點(diǎn)。只有15％的臨床試驗(yàn)沒(méi)有出現(xiàn)患者退出的情況，整個(gè)臨床試驗(yàn)中的平均退出率為30％。由于缺乏對(duì)試驗(yàn)方案的遵守而導(dǎo)致的退出需要額外的招募工作，這導(dǎo)致了試驗(yàn)延誤和大量的額外費(fèi)用。在試驗(yàn)中，非依從率的線性增加導(dǎo)致維持結(jié)果的統(tǒng)計(jì)功效所需的其他患者呈指數(shù)增加。AI技術(shù)與可穿戴技術(shù)的結(jié)合提供了開(kāi)發(fā)這種節(jié)能、移動(dòng)、實(shí)時(shí)和個(gè)性化患者監(jiān)護(hù)系統(tǒng)的新方法。

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患者依從性控制、終點(diǎn)檢測(cè)和保留

為了遵守依從性標(biāo)準(zhǔn)，要求患者保留詳細(xì)的藥物攝入記錄，以及與他們的身體功能，對(duì)藥物的反應(yīng)和日常方案有關(guān)的其他各種數(shù)據(jù)點(diǎn)。這可能是一項(xiàng)繁重而繁瑣的任務(wù)，導(dǎo)致進(jìn)入臨床試驗(yàn)150天后平均有40％的患者失去依從性。可穿戴式傳感器和視頻監(jiān)控可用于自動(dòng)連續(xù)地收集患者數(shù)據(jù)，從而使患者免于此項(xiàng)任務(wù)。然后，可以使用ML模型實(shí)時(shí)分析此類數(shù)據(jù)，以檢測(cè)和記錄相關(guān)事件。這種方法可以生成疾病日記，因?yàn)闈撛诘姆治鯠L模型會(huì)定期使用更新的測(cè)量數(shù)據(jù)進(jìn)行重新訓(xùn)練，因此可以針對(duì)特定患者并適應(yīng)疾病表達(dá)和患者行為的任何變化。這樣的疾病日記可以作為依從性或缺乏依從性的證據(jù)，并且由于最少或不需要人工輸入，也將比當(dāng)前患者驅(qū)動(dòng)的自我監(jiān)測(cè)方法更可靠，更有效地收集數(shù)據(jù)點(diǎn)以進(jìn)行終點(diǎn)檢測(cè)。AI在基于圖像的端點(diǎn)檢測(cè)中也起著重要作用。目前，這一任務(wù)已在閱讀中心手動(dòng)完成。機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)已經(jīng)提出并最近獲得批準(zhǔn)，用于從醫(yī)學(xué)圖像中快速檢測(cè)疾病的篩查應(yīng)用。通過(guò)量化病理狀況的算法對(duì)此進(jìn)行補(bǔ)充。通過(guò)規(guī)避人工處理，將減少與基于圖像的研究相關(guān)的成本。

AI和ML方法也可用于動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)特定患者退出的風(fēng)險(xiǎn)，換句話說(shuō)，是檢測(cè)患者行為的發(fā)作，表明該患者可能會(huì)堅(jiān)持研究方案。

使用DL進(jìn)行圖像和視頻中的對(duì)象識(shí)別以及分析可穿戴式傳感器的時(shí)間序列數(shù)據(jù)，最近已經(jīng)開(kāi)始或成功完成了用于測(cè)試和探索AI輔助患者監(jiān)控系統(tǒng)的第一項(xiàng)研究。具有醫(yī)療級(jí)健康感測(cè)功能的市售可穿戴設(shè)備的出現(xiàn)，以及用于在此類移動(dòng)平臺(tái)上運(yùn)行高級(jí)DL模型的互補(bǔ)軟件生態(tài)系統(tǒng)，將使人們能夠針對(duì)多種疾病研究更多種傳感器組合。以前的研究中，Shah等人評(píng)估了使用低成本智能手機(jī)和其他即時(shí)醫(yī)療傳感器與先進(jìn)的生命體征檢查相比，先進(jìn)技術(shù)支持的非侵入式診斷篩查（TES）產(chǎn)生的臨床證據(jù)的重要性和有效性。他們報(bào)告說(shuō)，盡管常規(guī)的健康檢查仍然很重要，但是TES的新興技術(shù)在對(duì)人群進(jìn)行分層以及提供個(gè)性化的檢查和護(hù)理以支持臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和觀察性研究以產(chǎn)生創(chuàng)新的新治療方法方面可以發(fā)揮重要的協(xié)同作用。希望在不久的將來(lái)，以及正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，有更多的試驗(yàn)研究能夠?qū)Υ祟惣夹g(shù)對(duì)試驗(yàn)效率的影響進(jìn)行基準(zhǔn)測(cè)試。

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4.總結(jié)和未來(lái)展望

新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程的現(xiàn)狀使大型制藥公司和其他臨床開(kāi)發(fā)贊助商陷入了一個(gè)困境，即重磅炸彈時(shí)代已經(jīng)結(jié)束，但增加新的藥物組合的研發(fā)過(guò)程太慢且太昂貴無(wú)法彌補(bǔ)這種變化。要使范式轉(zhuǎn)變到增長(zhǎng)和進(jìn)步的新可持續(xù)軌道，就需要對(duì)整個(gè)行業(yè)的基礎(chǔ)業(yè)務(wù)和創(chuàng)新模型進(jìn)行根本性的轉(zhuǎn)變。

過(guò)去的5年中，現(xiàn)代AI技術(shù)已經(jīng)達(dá)發(fā)展到了成熟的水平，可以在現(xiàn)實(shí)條件下使用它們，以幫助人類決策者進(jìn)行計(jì)算機(jī)視覺(jué)、導(dǎo)航以及某些情況下的醫(yī)療和保健環(huán)境。同時(shí)，制藥和醫(yī)療保健仍然是監(jiān)管最嚴(yán)格，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的行業(yè)。注入改變既定流程的創(chuàng)新是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，需要逐步解決和實(shí)施。盡管AI可能會(huì)影響從準(zhǔn)備到執(zhí)行的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的許多步驟，但是任何旨在立即解決所有方面問(wèn)題的AI都注定會(huì)失敗。相反，數(shù)據(jù)科學(xué)家和醫(yī)學(xué)科學(xué)家應(yīng)該共同定義可實(shí)現(xiàn)的用例，在這些用例中，將易于理解的AI工具應(yīng)用于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特定子任務(wù)，有望最大程度地改善整體試驗(yàn)性能。此類AI技術(shù)首先需要與旨在補(bǔ)充或替代的現(xiàn)有技術(shù)一起進(jìn)行測(cè)試，并且必須以可解釋、合乎道德、可重復(fù)和可擴(kuò)展的方式對(duì)增值進(jìn)行證明和基準(zhǔn)測(cè)試。遵循這種方法，可以逐步將AI應(yīng)用于臨床試驗(yàn)生態(tài)系統(tǒng)，從而加快試驗(yàn)速度，同時(shí)希望降低失敗率和研發(fā)成本。幾家制藥公司和AI公司已開(kāi)始聯(lián)合探索這一途徑。監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)建立并繼續(xù)擴(kuò)展框架，以評(píng)估醫(yī)療保健中基于AI的技術(shù)。

此外，已完成的試驗(yàn)已經(jīng)積累了大量的數(shù)據(jù)，其中包含有關(guān)試驗(yàn)設(shè)計(jì)功能與試驗(yàn)性能之間的相關(guān)性的大量信息。這包括來(lái)自失敗的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。這些大型且非結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)集注定要由AI技術(shù)進(jìn)行分析。可用于指導(dǎo)未來(lái)改進(jìn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，也可用于研究已經(jīng)試驗(yàn)的藥物與藥物再利用合并癥的潛在相關(guān)性。然而，失敗的試驗(yàn)數(shù)據(jù)尤其傾向于被忽略。

值得注意的是，任何此類步驟對(duì)藥物研發(fā)管線效率的可衡量的影響（即使現(xiàn)在已成功實(shí)施）也要等5到8年的延遲之后，才能在統(tǒng)計(jì)中顯示出來(lái)。此外，除了持續(xù)的費(fèi)用外，還會(huì)有額外的研發(fā)費(fèi)用；換句話說(shuō)，從必需的投資角度來(lái)看，事情會(huì)變得更糟，然后才變得更好。

AI技術(shù)具有現(xiàn)實(shí)的實(shí)用性；但是，特別是在可解釋性方面，這些技術(shù)必須成熟，以使其能夠更廣泛地應(yīng)用于醫(yī)療保健和生命科學(xué)應(yīng)用中。盡管這些發(fā)展正在如火如荼地進(jìn)行，但需要承認(rèn)通過(guò)AI改變藥物開(kāi)發(fā)周期的機(jī)會(huì)對(duì)所有涉及的學(xué)科以及通過(guò)嚴(yán)格的研發(fā)工作限定任何創(chuàng)新的價(jià)值和可靠性的責(zé)任重大。由于任何違反研究協(xié)議或過(guò)早設(shè)定不合理期望的問(wèn)題，都可能無(wú)法繞開(kāi)這個(gè)探索性研究試驗(yàn)階段，這將不可避免地破壞信任，并最終損害AI在臨床領(lǐng)域的成功。就像僅改變臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)并不會(huì)將藥物研發(fā)周期的效率從衰落轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲩L(zhǎng)一樣，人工智能并不是神奇的靈丹妙藥，它不會(huì)使臨床試驗(yàn)的成功率在一夜之間飆升。重塑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和使用AI技術(shù)都是急需的藥物開(kāi)發(fā)周期大修的重要組成部分。

參考資料

Harrer S, Shah P, Antony B, et al. Artificial Intelligence for Clinical Trial Design[J]. Trends Pharmacol Sci, 2019.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614719301300?via%3Dihub#s0035

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總結(jié)

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