精神分裂癥患者腸道微生物組調(diào)節(jié)小鼠谷氨酸-谷氨酰胺-GABA循環(huán)和精神分裂癥相關(guān)行為.

文獻(xiàn)導(dǎo)讀

很多研究表明，MGB（菌群-腸-腦）軸的紊亂可能與 SCZ（精神分裂癥）的發(fā)生有關(guān)。為了解決腸腦軸的發(fā)育與精神分裂癥有關(guān)，本文采用16S rRNA的方法來比較 SCZ 患者和健康對照(HCs)的腸道微生物群落，以評估微生物微生態(tài)失調(diào)是否與精神分裂癥發(fā)作或精神分裂癥癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)。然后，將SCZ患者的腸道菌群移植到GF小鼠中，以檢測 SCZ 相關(guān)的行為表型是否可通過其腸道菌群傳播。最后，為了獲得微生物活性的功能等參數(shù)，對攜帶 SCZ 腸道菌群和 HC的腸道菌群的小鼠樣本進(jìn)行了宏基因組和代謝組學(xué)比較分析，以確定紊亂的腸道菌群調(diào)節(jié)宿主生理和行為的潛在機(jī)制途徑。

文獻(xiàn)信息

• 英文標(biāo)題：The gut microbiome from patients with schizophrenia modulates the glutamate-glutamine-GABA cycle and schizophrenia-relevant behaviors in mice
• 中文標(biāo)題：精神分裂癥患者腸道微生物組調(diào)節(jié)小鼠谷氨酸-谷氨酰胺-GABA循環(huán)和精神分裂癥相關(guān)行為.
• IF：11.511
• 年份：6 February 2019
• 期刊：SCIENCE ADVANCES
• DOI：10.1126/sciadv.aau8317
• 通訊作者：Peng Xie
• email：xiepeng@cqmu.edu.cn (P.X.)

文獻(xiàn)內(nèi)容

1.實驗方法及材料

• 63例精神分裂癥患者，69例健康對照
• 糞菌DNA 提取、聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增和 Illumina MiSeq 測序
• 16S rRNA測序分析（V3，V4區(qū)域)
• FMT（糞菌移植實驗），將精神病患者和健康對照的糞便菌群移植到無菌小鼠
• 無菌小鼠行為測試（曠場試驗；社交能力與社交新奇偏好測驗；PPI 檢測；Y-maze；強(qiáng)制游泳試驗；）
• FMT模型的代謝組比較
• 糞便的宏基因組分析
• 統(tǒng)計分析（SPSS軟件）

2.實驗設(shè)計

SCZ 與腸道微生態(tài)失調(diào)有關(guān)，這與在重度抑郁癥 (MDD) 中觀察到的不同。這種改變可導(dǎo)致與 SCZ 相關(guān)的宿主腸-腦軸代謝和神經(jīng)行為改變。主要流程如上圖。

3.實驗結(jié)果

• 本文比較了精神分裂癥病人和健康個體腸道菌群在OTU水平上的差異，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的腸道微生物組成alpha多樣性（Chao指數(shù)和Shannon指數(shù)）都低于正常對照組。
• 對SCZ和HC之間的腸道菌群組成進(jìn)行β多樣性分析，發(fā)現(xiàn)兩個組的從目水平到OTU水平，都有一定的分離，門和綱水平也有分離的趨勢。
• 為進(jìn)一步確定負(fù)責(zé)區(qū)分 HC 和 SCZ 患者的腸道菌群，本文作者進(jìn)行了線性判別分析效應(yīng)量 (LEfSe)分析，鑒定到了77個OTU是區(qū)分兩個組的。23個OTU在SCZ中是增加的，其余 54 種 OTU 在 SCZ 患者中相對于 HC 受試者減少，且在 SCZ 中觀察到的改變的腸道微生物組成與我們在抑郁癥中觀察到的腸道微生物組變化具有特異性（有一定的聯(lián)系）。
• 用關(guān)聯(lián)分析鑒定哪些微生物與精神分裂癥的嚴(yán)重程度（PANSS）相關(guān)，然后為了確定關(guān)鍵的判別微生物標(biāo)志物，基于不同腸道微生物的相對豐度進(jìn)行了逐步回歸分析。該分析顯示，SCZ 和 HC 受試者之間最顯著的偏差發(fā)生在氣球菌科（Aerococcaceae），雙歧桿菌科 （Bifidobacteriaceae），布魯氏菌科（Brucellaceae），巴斯德菌科（Pasteurellaceae）, 和理研菌科（Rikenellaceae）。
• ROC分析顯示，該微生物組能夠區(qū)分 HC 受試者與 SCZ 患者，AUC為 0.769，提示該微生物組作為SCZ的潛在診斷價值。

• 動物學(xué)實驗FMT實驗發(fā)現(xiàn)，移植 SCZ 患者微生物群的小鼠表現(xiàn)出多動，焦慮和抑郁行為減少，以及驚嚇反應(yīng)增加，這表明 SCZ 微生物群受體小鼠的紊亂的微生物組成與 SCZ 小鼠模型的幾種內(nèi)表型特征相關(guān)（見討論）。
• 為了鑒定上述分析得到的核心菌是否在腸道中定植，作者對精神分裂小鼠與h正常小鼠的腸道菌群進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩者組成有很大差異。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)Aerococcaceae（氣球菌科），Rikenellaceae（理研菌科），以及它們的組合微生物標(biāo)記物可以完全區(qū)分 SCZ 微生物群受體小鼠與它們的 HC 對應(yīng)物，AUC為1，這兩個標(biāo)記物在SCZ的病人以及移植他們糞便的受體小鼠都是存在的。

• 在FMT后兩周，宏基因組測序分析（盲腸糞便），確定菌的功能，通路富集分析表示，移植SCZ病人腸道菌群的小鼠與正常相比，8條通路上升，25條通路下降，SCZ 微生物群受體小鼠以脂質(zhì)和氨基酸代謝基因富集為特征。

• 非靶向代謝組測序，確定是否腸道微生物組調(diào)節(jié)的代謝是否與改變的菌-腸-腦MGB 軸平行。結(jié)果證明，從 SCZ 微生物群受體小鼠獲得的糞便、血清和海馬樣本的代謝組學(xué)圖譜與 HC 微生物群受體小鼠有實質(zhì)性差異。
• 具體地說，SCZ受體小鼠血清和海馬體中谷氨酰胺升高，糞便和海馬體中谷氨酸減少，海馬體中 GABA 增加。血清谷氨酸和 GABA，以及糞便 GABA 在兩組間無差異。HC 和 SCZ 受試者的這三種代謝物在皮層中觀察到顯著差異，從而證實觀察到的代謝紊亂局限于富含谷氨酸的腦區(qū)與 SCZ 中谷氨酸-谷氨酰胺-GABA 破壞最相關(guān)，這與觀察到的行為內(nèi)表型相關(guān)。功能聚類分析顯示，這些差異表達(dá)的糞便、血清和海馬代謝物一致參與氨基酸代謝。

總之，這些宏基因組和代謝組學(xué)研究結(jié)果表明，腸道微生物群的改變可能通過 MGB 氨基酸和脂質(zhì)代謝途徑與 SCZ 病理生理相關(guān)。

研究意義

人類 SCZ（精神分裂癥）糞便微生物組轉(zhuǎn)移至小鼠導(dǎo)致的腸道微生物變化并導(dǎo)致了 SCZ 相關(guān)行為的發(fā)作，這些 SCZ 相關(guān)行為是 SCZ嚙齒類動物模型的特征，并伴隨著腸-腦軸代謝變化。研究發(fā)現(xiàn)為通過 MGB （菌群-腸-腦）軸理解 SCZ 的機(jī)制提供了一個新的框架，并可能導(dǎo)致新的診斷和治療策略。

原文獻(xiàn)及參考文獻(xiàn)

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2.J. Long, G. Huang, W. Liang, B. Liang, Q. Chen, J. Xie, J. Jiang, L. Su, The prevalence of schizophrenia in mainland China: Evidence from epidemiological surveys. Acta Psychiatr. Scand. 130, 244–256 (2014).

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總結(jié)

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