導讀

人類的許多行為都是由在不同時間尺度上發生的共同過程所支配的。標準的事件相關電位分析假設有關實驗事件的響應持續時間是固定的。然而，最近對動物的單個單元記錄顯示，在需要靈活計時的行為中，神經活動尺度跨越了不同的持續時間。本研究采用了一種通用的線性建模方法，使用固定持續時間和可變持續時間回歸器的組合，以分離人類腦磁/腦電圖(M/EEG)數據中的固定時間和縮放時間成分。研究者利用這一點來揭示人類頭皮記錄電位在四個獨立EEG數據集中的一致時間尺度，包括時距知覺、產生、預測和基于價值的決策。時間尺度響應的試次間變化預測了被試反應時間的試次間差異，證明了這種時間尺度信號與行為時間變化的相關性。本研究結果為研究人腦中的靈活計時行為提供了一種通用的方法。

前言

現實世界中的行動和感知需要靈活的時間安排。我們可以快走或慢走，可以識別以不同節奏播放的同一首音樂，并在長短時間間隔內形成時間預期。在許多認知任務中，反應時間的變異性是根據內部證據積累來建模的，因此相同的動態過程在不同的試次中以不同的速度展開。

靈活的時間安排在我們的生活中至關重要，然而，盡管經過幾十年的研究，它的神經關聯仍然受到廣泛的爭論。腦磁圖和腦電圖(M/EEG)由于具有高時間分辨率的特點，因而在理解計時的神經基礎方面發揮了特別重要的作用，通常用于分析這類數據的方法是事件相關電位(ERP)，它可以在多次重復刺激中進行平均事件鎖定反應。例如，這種方法已被用于識別在一定時間間隔內的緩慢負向信號的存在。這個信號被稱為關聯性負變(CNV)，被認為與時間有關，因為它的斜率與時間間隔的持續時間成反比。

重要的是，ERP分析策略隱含地假設神經活動以相對于實驗事件的固定時間延遲發生。然而，最近的研究表明，單個神經元水平上的大腦活動可以用時間尺度模型進行最好地解釋，在該模型中，活動可以根據產生的間隔長度被拉伸或壓縮的單個響應來解釋。當猴子被提示產生不同長度的間隔時，時間尺度模型解釋了內側額葉皮層單個單元的神經反應的大部分差異。這表明，靈活的計時機制是通過調節一個共同神經過程的速度來實現的，這一觀點可以從動力學系統理論的角度來看。與動力學系統在一系列神經計算中所起的廣泛作用一致，最近對神經集群的研究表明，時間偏差是許多不同集群記錄和行為任務的共同特性。例如，在感官和基于價值的決策過程中，時間尺度也隱含在證據整合的神經關聯中（這在先前的研究中也被提出作為時間估計的機制）。

成功地表征人類的時間尺度成分，可以為研究時間尺度在更復雜的層級任務中的作用打開大門，如音樂創作或言語感知，以及在時序受損的患者群體中。然而，目前尚不清楚神經反應的時間尺度是如何在人類頭皮上(使用非侵入性記錄)顯現出來的。這是因為ERP分析策略的固定時間特性。而且ERP的一個成分，稱為CNV，其在不同的時間間隔內以不同的速度變化，這表明存在時間尺度。但關鍵是，由于疊加問題，任何縮放的活動都將在頭皮上與固定時間的成分混合。

因此，本研究開發了一種方法來分離EEG中的縮放時間和固定時間成分(圖1A)。本研究提出的方法建立在最近開發的基于最小二乘回歸的方法之上，這些方法已被證明有助于分離相互重疊的固定時間成分，如刺激相關的活動和反應相關的活動。為了克服疊加問題，這些方法使用一般線性模型(GLM)以去卷積潛在重疊的神經反應。在此基礎上，使用GLM來估計固定時間的ERP，其中設計矩陣中填充了時滯“stick函數”(一個回歸量，在感興趣的時間點周圍的值為1，在其他時間點為0)。重要的是，stick函數可以捕獲潛在神經響應中的重疊(圖1B)，并且可以通過向模型估計中添加正則化懲罰來提高對神經數據的擬合度。在沒有任何重疊的情況下，GLM將完全返回傳統的ERP。

圖1.基于回歸的模擬數據分解成功地復原了縮放時間和固定時間成分。

這里引入的關鍵創新是，除了固定持續時間回歸器外，此模型中還允許使用可變持續時間回歸器，以測試縮放時間響應的存在。特別是，該模型允許stick函數的持續時間根據刺激和反應之間的間隔而變化，這意味著相同的神經反應可以在不同的試次中跨越不同的時間。因此，所提出的方法不是對每種條件的平均間隔持續時間進行建模，而是捕捉試次到試次反應的變異性。返回的縮放時間電位是刺激和反應之間的時間流逝百分比的函數。

研究者在單個EEG傳感器上模擬了間隔計時任務的數據，該任務由兩個固定時間成分(鎖定線索和反應)和一個跨越線索和反應之間的縮放時間成分組成(圖1A)。本研究提出的方法成功地復原了所有三個成分(圖1C)，而傳統的ERP方法掩蓋了縮放時間成分(圖1A)。重要的是，在真實的EEG數據中，研究者在所有傳感器上重復了這種方法，潛在地揭示了固定時間與縮放時間成分的不同頭皮分布(以及不同的神經源)。

通過分離固定和縮放成分，本研究方法超越了以往處理EEG實驗中時序變化的方法。例如，可以通過平移整個波形或單個ERP成分來調整EEG試次的事件相關時序。另一方面，原始EEG可以通過升采樣/降采樣或動態時間變化將試次與一個共同時間框架對齊。然而，這些方法并不是設計來分解固定時間和縮放時間成分的。最后，可以使用另一種基于回歸的方法——時間響應函數(TRF)來量化連續變量對EEG的影響。TRFs在捕捉不同類型的延遲活動方面特別靈活。本研究方法與TRFs有關，因為它涉及到待估計輸入信號與連續回歸量的卷積。然而，與TRFs不同的是，本研究方法包含一個額外的縮放步驟，其中輸入信號被拉伸或壓縮(圖1)。

時頻分解也可以很容易地分離高頻和低頻響應。事實上，大量的神經振蕩都與時間知覺有關。人們可能會合理地預期拉伸/壓縮信號在時頻域中的表現不同。然而，與本研究所提出的方法不同的是，時頻分解并不容易用來尋找縮放時間響應的時間尺度。如果信號在同一頻段，時頻分解也無法將固定時間響應與縮放時間響應分開。

本研究分析了四個獨立的EEG數據集，包括三個間隔計時任務和一個決策任務。在第一個任務中，參與者根據提示生成目標間隔(短、中或長)(圖2A)。參與者能夠根據提供的反饋做出更接近目標時間間隔的反應。在第二個任務中，參與者評估了計算機生成的時間間隔(圖2B)。生成的時間間隔越接近目標時間間隔，參與者越有可能判斷反應是“準時”的。在第三個任務中，參與者根據節奏預測對即將發生的事件進行時間預測(圖2C)。

圖2.三種時間估計和一種決策范式的任務示意圖。

在第四個任務中，參與者在成對零食中進行選擇(圖2D)，在這個過程中，反應時間的變化可以被建模為隨時間推移的內部證據積累過程，與證據積累相關的神經活動可在頭皮上測量。快速、簡單試次EEC的增長速度快于緩慢、困難試次EEG的增長速度，這表明內部證據積累的速率更高。因此，本研究預測EEG將包含一個與不同證據積累速率相關的潛在尺度成分。

在所有四項任務中，可以觀察到一個與前后固定時間成分不同的縮放時間成分(圖3)，這類似于傳統的ERP。通常，ERP成分由其極性和頭皮分布來定義。觀察到的縮放時間成分具有共同的極性(負性)和頭皮分布(中央)。在每項任務中，基于聚類的置換檢驗顯示，縮放時間成分與零顯著不同。這些差異是由產生任務中36-87%(P＜0.001)、感知任務中42-100%(P＜0.0001)、預測任務中18-27%(P=0.004)和決策任務中36-55%(P＜0.001)的團簇驅動的。

圖3.在所有四種范式中都一致地觀察到了縮放時間成分，其頭皮地形圖與固定時間成分不同。

為了進一步驗證本研究方法，研究者通過計算每個任務和參與者的縮放指數來量化時間尺度(圖4)。為了計算這一點，拉伸/壓縮每個epoch，以匹配每個任務中的最長間隔，按條件求平均，然后使用較短間隔的拉伸版本計算用于預測較長間隔的決定系數。首先對原始數據執行此操作，然后分別對僅包含固定時間成分和縮放時間成分的數據執行此操作。在所有四項任務中，縮放成分的縮放指數都超過了固定成分的縮放指數。

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圖4.未混合信號在其縮放程度上存在定量差異。

然后本研究考察了縮放時間成分與行為變異性的關系：縮放時間成分的潛伏期能否預測被試的反應時間？本研究關注的是時間產生和決策任務，其中間隔持續時間等于響應時間。由于不同試次的響應時間不同，建模的縮放成分也不同。為了測量成分潛伏期，本研究使用主成分分析(PCA)對時間產生任務中中央電極上的延遲活動進行建模。與簡單的峰值檢測不同，PCA可以解釋一系列波形動態。首先回歸出GLM識別的固定時間成分，得到的數據集只包含剩余的縮放時間活動。然后，計算了三種時距條件下的平均縮放時間活動(圖5A-C)。將PCA分別應用于每種時距條件，并一致地揭示了與縮放時間成分形狀匹配的第一個主成分和與它的時間導數匹配的第二個主成分。這一分析證實了本研究數據中縮放時間成分的存在，因為它是去除固定時間成分后的第一主成分。至關重要的是，添加或減去第二個主成分可以捕獲縮放時間成分的潛伏期變化。在反應時間分位數中，可以發現PC2得分與反應時間顯著相關(圖5D)。這意味著，縮放時間成分達到峰值的時間越早，被試對該試次的反應就越快。該結果在決策任務中得到了驗證(圖5E)。

圖5.縮放時間成分的變化預測了時間估計中的行為變化。

方法

模擬。使用MATLAB 2020a（Mathworks，Natick，USA）模擬了時間產生任務中的線索相關和反應相關EEG。線索和反應之間有短、中、長三種間隔。在延遲期間，研究者模擬了拉伸或壓縮以填充間隔的縮放響應。總共模擬了每種條件(短、中、長)的50個試次。模擬代碼可在https://github.com/chassall/temoralscaling上獲得。

EEG預處理。對于所有三個計時任務，使用EEGLAB在MATLAB 2020b（Mathworks，Natick，USA）中對EEG進行預處理。首先將EEG降采樣至200Hz，然后應用0.1-20 Hz的帶通濾波器和50Hz的陷波濾波器進行濾波。將EEG進行雙側乳突平均重參考(并在產生/感知任務中復原AFz電極點)。使用獨立成分分析(ICA)去除眼動偽跡。在每個試次開始時呈現十字注視點后，對ICA進行3s周期的數據訓練。使用iclabel函數識別眼動成分，然后將其從連續數據中剔除。在數據分析之前，決策任務的EEG已經過預處理。這是一個同步EEG-fMRI記錄，預處理包括通過濾波和PCA，以及0.5-40Hz帶通濾波去除與磁共振相關的偽影。與本研究的其他分析一致，將EEG進行TP7和TP8(位于乳突附近)平均重參考，并應用了額外的20Hz低通濾波。

ERPs。為了構建傳統的ERP，首先圍繞線索(所有任務)、響應(感知任務)、探測(產生任務)、目標(預測任務)和決策(決策任務)創建EEG epoch。使用線索前200ms的窗口對epoch進行基線校正。在感興趣事件周圍定義基線（從-20到20ms的平均EEG），并在除決策任務外的所有情況下刪除基線。然后，刪除樣本間電壓相差超過50μV或整個時期的電壓變化超過150μV的任何試次。然后，為每個參與者和任務創建了條件線索和響應/探測/目標/決策平均值。

回歸ERP(rERP)。為了將EEG信號數據中的固定時間和縮放時間成分分離開來，本研究使用與模擬數據相同的GLM程序來估計rERPs。使用的設計矩陣包括線索和響應/探測/目標的常規stick函數，以及從線索到響應/探測/目標/決策的拉伸/壓縮stick函數。每個固定時間響應跨越1000 ms或200個EEG采樣點。對于產生/感知任務，選擇估計330個縮放時間點，相當于“中等”間隔的持續時間。對于預測任務，選擇估計200個縮放時間點，相當于短和長條件(700ms和1300ms)的平均值。對于決策任務，估計了153個縮放時間點(大致相當于平均決策時間)。與傳統的ERP方法不同，該分析是在連續EEG上進行的。為了識別連續EEG中的偽跡，研究者使用了ERPLAB工具箱中的basicrap函數，其閾值為150μV(2000ms窗口，1000ms步長)。如果有任何頻段損壞，則會對其進行標記。標記的樣本從GLM中排除。此外，刪除與產生任務中異常快速或緩慢響應相關的樣本/行(小于0.2s或大于5s)。平均而言，共去除了產生任務中10.16%的樣本，感知任務中3.75%的樣本，預測任務中5.57%的樣本和決策任務中5.56%的樣本。為了檢驗回歸變量之間的多重共線性，本研究計算了每個回歸變量的方差膨脹因子(VIF)，這是使用Unfold工具箱中的uf_vif函數完成的。為了減少多重共線性的影響并對估計施加平滑約束，本研究使用了Tikhonov正則化的一階導數形式。

討論

本研究結果提供了一種在人類M/EEG中恢復時間縮放信號的通用方法，其中縮放時間成分在頭皮與傳統的固定時間ERP混合。在所有四項任務中都顯示出明顯的縮放時間成分和頭皮地形圖。這些結果表明，靈活的認知依賴于神經活動的時間尺度。對于熟悉時間知覺研究的人來說，頭皮上存在時間尺度信號可能并不奇怪。由于EEG具有良好的時間分辨率，長期以來一直被用于研究時距估計任務中的延遲活動。如前所述，本研究感興趣的一個信號是額中央CNV，這是在傳統ERP分析中觀察到的。在傳統的ERP分析中，假設延遲活動發生在固定的延遲時間內。因此，CNV是通過對相同持續時間的多個線索鎖定EEG時段的平均來計算的。相反，本研究考慮了頭皮記錄的電位反映固定時間和縮放時間成分的可能性。通過分別建模固定時間和縮放時間成分，揭示了在所有時間間隔中普遍存在的縮放活動。

本研究還觀察到決策任務中的時間尺度活動，這是一個有點令人驚訝的結果，因為該任務沒有明確的時序成分(被試進行簡單的二元決策)。然而，時間是做出決策的媒介。從計算上講，二元決策的時間可以在漂移擴散模型中捕獲到，作為有利于每種選擇的證據的積累。這種積累被認為是由一個稱為中央頂葉正波(CPP)的ERP成分來表示的。有證據表明，CPP的斜率(可以是刺激鎖定，也可以是反應鎖定)捕獲了證據積累的速度，相比于較慢/較難決策時的CPP，更快/更容易決策時的CPP上升速度更快。也許這些效應也可以通過拉伸/壓縮一個共同的縮放時間成分來解釋，同時保持與刺激和反應相關的活動不變。此外，根據本研究結果，縮放時間成分的變化與決策相關：它預測了決策將在何時做出。

本研究方法不僅在概念上不同于先前使用回歸框架對時序變化進行建模的工作，而且在機制上也是一個重要的發現。這表明，大腦可能通過調整原本一致的神經反應的持續時間來支持靈活的計時。這可以理解為在間隔估計期間改變動態系統的速率。盡管在猴子的神經生理學文獻中有這種時間尺度反應的支持證據，但目前還沒有在人類中有任何直接證據支持這一觀點。事實上，這與目前主導M/EEG分析的固定持續時間反應的主要框架相違背。

盡管本研究關注的是間隔計時和決策任務，但未來的研究可以將發現其他時間尺度的M/EEG信號用于已知的認知過程。例如，靈活(快/慢)語音產生和感知的神經基礎是一個活躍的研究領域，可能涉及一種時間尺度。靈活的時間安排在大量決策任務中也很重要，證據積累可以根據證據的強度快速或緩慢進行。靈活的時間安排有助于通過時間注意力促進一系列適應性行為，而無序的時間安排是幾種臨床疾病的特征，這些都強調了表征人類參與者神經反應的時間尺度的重要性。

原文：Temporal scaling of human scalp-recorded potentials.

https://doi.org/10.1073/pnas.2214638119

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總結

以上是生活随笔為你收集整理的PNAS：人类头皮记录电位的时间尺度的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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