文章目錄

• 引言
• 1. 氫鍵相互作用
• 2. 形狀(性質(zhì))互補(bǔ)
• • 2.1 形狀互補(bǔ)
  • 2.2 性質(zhì)互補(bǔ)
  • • 2.2.1 電性互補(bǔ)
    • 2.2.2 疏水性互補(bǔ)
• 3. 應(yīng)變能
• 總結(jié)

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引言

藥物配體和靶標(biāo)和配體之間是一個動態(tài)的誘導(dǎo)契合過程, 其結(jié)合的穩(wěn)定以及親和力是藥物產(chǎn)生效應(yīng)的必備條件，因此了解影響配體和靶標(biāo)之間相互作用的關(guān)鍵因素并作出相應(yīng)的判斷是藥學(xué)工作者所需具備的相應(yīng)素質(zhì)，在CADD領(lǐng)域則往往反應(yīng)為如下兩個方面的工作：

1. 剔除錯誤的結(jié)合模式
2. 篩選高親和力結(jié)合模式

其本質(zhì)其實(shí)就是判斷相互作用是否合理，以及判斷相互作用的強(qiáng)弱。本篇博文將介紹如何對分子對接中的相互作用特征進(jìn)行基本的分析，主要可以分為如下三類：

1.氫鍵相互作用
2.形狀(性質(zhì))互補(bǔ)
3.應(yīng)變能

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1. 氫鍵相互作用

氫鍵是分子間作用力的一種，是一種永久偶極之間的作用力，氫鍵發(fā)生在已經(jīng)以共價鍵與其它原子鍵結(jié)合的氫原子與另一個原子之間（X-H…Y），通常發(fā)生氫鍵作用的氫原子兩邊的原子（X、Y）都是電負(fù)性較強(qiáng)的原子, 并且電負(fù)性的強(qiáng)弱直接與氫鍵的鍵能相掛鉤. 下列是常見的氫鍵類型及其鍵能:

• - F—H ? : F （155 kJ/mol 或 40 kcal/mol）
• -O—H ? : N （29 kJ/mol 或 6.9 kcal/mol）
• -O—H ? : O （21 kJ/mol 或 5.0 kcal/mol）
• -N—H ? : N （13 kJ/mol 或 3.1 kcal/mol）
• -N—H ? : O （8 kJ/mol 或 1.9 kcal/mol）
• -HO—H ? :OH3+ （18 kJ/mol[5] 或 4.3 kcal/mol）

Pymol中對氫鍵相互作用是否存在給出了如下指標(biāo):

而對于分子對接的結(jié)果, 如何評價這些氫鍵相互作用網(wǎng)絡(luò)的好壞呢? 存在如下4條基本的規(guī)則供大家參考:

• 結(jié)合口袋深處的密集氫鍵網(wǎng)絡(luò)是非常好的相互作用,有利于結(jié)合模式的穩(wěn)定性高
• 口袋淺層的氫鍵容易受到溶劑的競爭,因此在動力學(xué)上不穩(wěn)定
• 界定口袋深處和淺層的依據(jù)是疏水互補(bǔ)界面的深淺
• 口袋深處的非飽和氫鍵供受體對接和具有破壞影響

2. 形狀(性質(zhì))互補(bǔ)

2.1 形狀互補(bǔ)

對接模式的穩(wěn)定性還與分子的大小和形狀匹配有關(guān)。如果配體能夠充分占據(jù)蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)，防止溶劑過分進(jìn)入結(jié)合口袋影響配體和蛋白之間的相互作用。對接模式也因此更為穩(wěn)定。

2.2 性質(zhì)互補(bǔ)

性質(zhì)匹配主要是指的電性和疏水性。在對接模式中，結(jié)合面兩側(cè)的性質(zhì)越互補(bǔ)越穩(wěn)定。

2.2.1 電性互補(bǔ)

可以使用計算化學(xué)方法計算小分子和蛋白質(zhì)結(jié)合界面兩側(cè)的電荷分布，例如量子力學(xué)計算、分子動力學(xué)模擬等。然后，將電荷分布映射到三維空間中，并分析它們在空間分布上的相似性。但上述方法往往耗時過長，可以通過認(rèn)為經(jīng)驗判斷。如果小分子和蛋白質(zhì)結(jié)合界面兩側(cè)的電性相似，則它們更有可能相互吸引并形成穩(wěn)定的結(jié)合。

2.2.2 疏水性互補(bǔ)

親水分子喜歡與其他親水分子結(jié)合，疏水分子則喜歡與其他疏水分子結(jié)合。常見的親疏水性指標(biāo)包括log P, SASA等。
蛋白中常見的疏水性氨基酸包括：
甲基丙氨酸 (Ala)
丙氨酸 (Val)
亮氨酸 (Leu)
異亮氨酸 (Ile)
脯氨酸 (Pro)
苯丙氨酸 (Phe)
脯氨酸 (Met)

而在小分子官能團(tuán)中常見的親疏水官能團(tuán)則主要有：
親水性官能團(tuán)：
羥基（-OH）：羥基是一種親水性官能團(tuán)，因為它可以形成氫鍵與水分子相互作用。羥基被廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)和生物化學(xué)中，例如許多生物活性分子中都含有羥基官能團(tuán)。

羧基（-COOH）：羧基也是一種親水性官能團(tuán)，因為它可以形成氫鍵和水分子相互作用。許多生物大分子中都含有羧基官能團(tuán)，例如蛋白質(zhì)和核酸等。

氨基（-NH2）：氨基官能團(tuán)是一種親水性官能團(tuán)，因為它可以形成氫鍵與水分子相互作用。氨基官能團(tuán)常出現(xiàn)在生物大分子中，例如蛋白質(zhì)和核酸中的氨基酸和堿基等。

磷酸基（-PO4H2）：磷酸基是一種極性官能團(tuán)，由于其可離子性和高電荷密度，因此它具有較強(qiáng)的親水性。磷酸基在生物體中廣泛存在，如在ATP和DNA等分子中。
疏水性官能團(tuán)：
常見的疏水性官能團(tuán)包括烷基、脂肪族和環(huán)烷基、芳香族和烯烴等。這些官能團(tuán)的共同特點(diǎn)是它們在水中難以溶解或不溶解，因為它們與水分子之間的相互作用較弱。

此外，分子的極性也是影響其疏水性的因素之一。一般來說，分子的極性越強(qiáng)，其疏水性越差。因為極性分子與水分子之間的相互作用較強(qiáng)，因此不容易形成疏水核心。相反，非極性分子的疏水性較好，因為它們與水分子之間的相互作用較弱，容易形成疏水核心。

3. 應(yīng)變能

在配體和靶標(biāo)發(fā)生結(jié)合的過程中，兩者會從溶液中的最優(yōu)構(gòu)象起始，發(fā)生一定的構(gòu)象變化進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合構(gòu)象。最優(yōu)構(gòu)象和結(jié)合構(gòu)象之間的能量差異即為應(yīng)變能。
過大的應(yīng)變能往往對應(yīng)著不合理的幾何結(jié)構(gòu)和構(gòu)象。一些研究表明，應(yīng)變能的值通常在5-10 kcal/mol范圍內(nèi)，可能是較合理的范圍，但具體應(yīng)變能的大小還取決于所研究的具體分子對接體系、結(jié)構(gòu)和相互作用的類型等因素。因此，在進(jìn)行分子對接研究時，應(yīng)對具體情況進(jìn)行評估，以獲得準(zhǔn)確的計算和結(jié)論。比如說，應(yīng)變能的容忍度與可旋轉(zhuǎn)鍵高度相關(guān)，可旋轉(zhuǎn)鍵越少對應(yīng)變能的容忍度也就越低。通常認(rèn)為具有3根以下旋轉(zhuǎn)鍵的配體應(yīng)變能應(yīng)當(dāng)?shù)陀? kcal/mol，具有4-7根可旋轉(zhuǎn)鍵的配體應(yīng)變能應(yīng)當(dāng)?shù)陀? kcal/mol，8根以上可旋轉(zhuǎn)鍵的配體的應(yīng)變能可能高于10 kcal/mol。

1.警惕應(yīng)變能超出在10 kcal/mol范圍的對接模式

總結(jié)

分子對接的目視篩查是經(jīng)驗性為主導(dǎo)的過程，上述文章簡單講了一些需要注意的點(diǎn)，如有補(bǔ)充歡迎大家在評論區(qū)提出。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的分子对接中的相互作用特征分析(目视筛查)的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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