認(rèn)知障礙是帕金森疾病（PD）中常見的一個(gè)非運(yùn)動(dòng)性癥狀。但是在個(gè)體之間的認(rèn)知變化的本質(zhì)特點(diǎn)有著很大的差異。根據(jù)雙癥侯群假說，一組患者的特點(diǎn)是執(zhí)行功能的缺陷，這可能與額葉紋狀體功能障礙有關(guān)；其他患者主要表現(xiàn)為非額葉相關(guān)的認(rèn)知損傷，迅速發(fā)展為帕金森疾病癡呆（PDD）。本文對(duì)事件相關(guān)電位（ERP）的研究進(jìn)行了全面的回顧，通過ERP方法來證明PD中認(rèn)知損傷的這種異質(zhì)性特點(diǎn)。本綜述提供了證據(jù)，顯示PDD中出現(xiàn)P3b和失匹配負(fù)波的改變，但這不存在于非癡呆PD患者中，表明這些ERP成分的改變組成了PDD的電生理標(biāo)記。相反，執(zhí)行功能相關(guān)的ERP成分比如，NoGo-P3，N2以及錯(cuò)誤（相關(guān)的）負(fù)波（Ne/ERN），在非癡呆PD患者中似乎以一種多巴胺依賴的方式減弱。因此，ERP的結(jié)果證實(shí)并得到了PD患者中認(rèn)知損傷異質(zhì)性的不同電生理標(biāo)記。本文討論了ERP方法的局限性和開放性問題，并提供了未來ERP研究的方向和預(yù)測(cè)。本文發(fā)表在Neuroscience and Biobehavioral Reviews雜志。

1 引言

ERP潛伏期與認(rèn)識(shí)加工的時(shí)間進(jìn)程相關(guān)，如對(duì)刺激的評(píng)估以及適當(dāng)反應(yīng)的選擇和準(zhǔn)備。ERP振幅被認(rèn)為是表明神經(jīng)資源被分配給這些加工過程的程度。因此，ERP潛伏期和振幅的測(cè)量可以為認(rèn)知和神經(jīng)功能和功能障礙提供遠(yuǎn)超行為指標(biāo)的有價(jià)值的診斷信息。

目前的工作對(duì)特發(fā)性PD的認(rèn)知功能障礙和減退的ERP相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行了概述。在下面的章節(jié)中，我們將簡要地對(duì)PD中認(rèn)識(shí)損傷進(jìn)行簡要回顧，并且對(duì)與一般性認(rèn)知功能，特別是執(zhí)行控制，相關(guān)最普遍、最重要的ERPs進(jìn)行介紹。我們主要關(guān)注這四種主要的認(rèn)知ERP波形：失匹配負(fù)波（MMN）、P3、N2以及錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)波（Ne/ERN）。

1.1 帕金森疾病的認(rèn)知

PD是一種最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其每年發(fā)病率在每十萬人中就有8-10人。在臨床診斷時(shí)，PD的主要特征是黑質(zhì)致密部（Substantial nigra pars compacta,SNpc）的多巴胺能神經(jīng)元退化，導(dǎo)致基底神經(jīng)節(jié)中的多巴胺損耗。PD主要的運(yùn)動(dòng)性癥狀是運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉萎縮、僵直和姿勢(shì)不穩(wěn)。然而，PD是一種多系統(tǒng)的神經(jīng)退行性疾病。也就是說，路易體（Lewy bodies）的腦內(nèi)形成始于確定的大腦解剖位點(diǎn)，并以可預(yù)測(cè)的大腦拓?fù)漤樞虬l(fā)展。在臨床前階段，病理變化集中在延髓/小腦束和嗅球/前部嗅覺神經(jīng)核。在早期的癥狀階段，黑質(zhì)成為病理變化的焦點(diǎn)，而在疾病的末期階段，與路易體相關(guān)的病理過程進(jìn)入新皮層，疾病表現(xiàn)為所有的臨床特征。

除運(yùn)動(dòng)相關(guān)的癥狀外，PD的神經(jīng)病理學(xué)進(jìn)程的改變與特定的認(rèn)知功能障礙和認(rèn)知能力下降有關(guān)。在早期的臨床階段，認(rèn)知功能障礙可能主要?dú)w因于額葉-紋狀體環(huán)路中多巴胺能信號(hào)的破壞，而疾病發(fā)展到后期可能導(dǎo)致PD患者中多達(dá)90%人群成為PDD(帕金森疾病癡呆)。此外，PD的認(rèn)知障礙模式在本質(zhì)上是有著區(qū)別的，據(jù)此，研究者提出PD患者二分類假說。根據(jù)這個(gè)“雙癥侯群假說” ，一類是由非癡呆的PD患者組成，他們有輕微的認(rèn)知障礙，在計(jì)劃、任務(wù)轉(zhuǎn)換、抑制、沖突處理、音位頻率、工作記憶以及基于反饋的學(xué)習(xí)測(cè)試中表現(xiàn)出缺陷。這種執(zhí)行功能缺失的模式可能反映了額葉-紋狀體功能障礙，并已被證明可以通過多巴胺能藥物的治療得到部分改善。對(duì)比之下，PD患者的第二類被描述為非額葉認(rèn)知功能（如視覺空間能力）的早期缺陷，這些缺陷可以作為快速發(fā)展為癡呆（PDD）的預(yù)測(cè)。PDD涉及廣泛的認(rèn)知與精神性癥狀，這些癥狀被認(rèn)為是由于大腦皮層顳葉和頂葉區(qū)域的功能障礙產(chǎn)生。PDD的這些認(rèn)知癥狀顯然對(duì)多巴胺替代物沒有反應(yīng)，但可能反而會(huì)從膽堿能治療中得到改善。

除了討論多巴胺能/膽堿能藥物治療PD癡呆癥外，重要的是要注意多巴胺能藥物治療對(duì)認(rèn)知的影響是可變的——甚至在早期（非癡呆）患者中。雖然在這些患者中，多巴胺能藥物治療可以改善由運(yùn)動(dòng)或者相關(guān)的額葉-紋狀體環(huán)路調(diào)節(jié)的認(rèn)知功能，但它可能導(dǎo)致“過量”，并損害基于紋狀體或者眶額葉環(huán)路的認(rèn)知任務(wù)表現(xiàn)的損壞，這在疾病的早期并沒有多巴胺損耗，這個(gè)問題將在第4.4 節(jié)進(jìn)行詳細(xì)討論。

1.2 認(rèn)知ERPs

在接下來的兩段內(nèi)容中，我們將介紹典型的ERPs可能作為PDD(帕金森疾病癡呆)患者認(rèn)知能力下降的指標(biāo)，以及執(zhí)行加工過程相關(guān)的ERP，這用于檢查非癡呆患者的額葉-紋狀體功能障礙的特殊認(rèn)知性后遺癥。

1.2.1 典型的認(rèn)知ERPs

Sutton 等人首先提出P3b這個(gè)成分，通常也會(huì)被描述為P300，這是最為廣泛研究的ERP成分，部分原因在于這個(gè)成分具有相對(duì)較大的振幅并且能夠在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下激活。它作為正波出現(xiàn)在頂葉頭皮分布，可能與來自腦室的去甲腎上腺激素能信號(hào)有關(guān)。這個(gè)ERP成分的時(shí)間范圍很廣，可以從250ms一直延伸到1000ms。P3b通常使用“oddball”范式來進(jìn)行檢測(cè)，在這個(gè)范式中，（視覺、聽覺或者軀體感覺模態(tài)的）刺激將隨機(jī)呈現(xiàn)(圖. 1)。被試需要在心里對(duì)罕見的目標(biāo)刺激（也就是oddball）的出現(xiàn)進(jìn)行計(jì)數(shù)或者按下按鍵，因此與頻繁出現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)刺激進(jìn)行區(qū)分，在這兩種類型的刺激出現(xiàn)下的oddball范式，屬于目標(biāo)類別的刺激引起P3b，P3b的振幅隨著目標(biāo)類別的概率下降而增加。目標(biāo)類別概率與P3b振幅之間的反比關(guān)系意味著P3b只有在刺激被評(píng)估為屬于頻發(fā)刺激和不頻發(fā)刺激的類別之后才會(huì)被引發(fā)。因此，P3b的峰值潛伏期通常被認(rèn)為是與刺激評(píng)價(jià)的持續(xù)時(shí)間共同變化的。P3b與刺激評(píng)價(jià)時(shí)間的這種關(guān)系得到了進(jìn)一步的支持，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)把刺激歸類為目標(biāo)或者標(biāo)準(zhǔn)刺激類別變得困難的時(shí)候，P3b潛伏期就會(huì)增長。相比之下，P3b的潛伏期似乎對(duì)反應(yīng)選擇要求的增加并沒有那么敏感。鑒于P3b峰值潛伏期與刺激評(píng)估的持續(xù)時(shí)間之間的聯(lián)系，P3b可用于將行為反應(yīng)速度的差異分解為一個(gè)與刺激評(píng)估相關(guān)的早期成分以及與感知后加工階段的后期成分。此外，P3b的振幅被認(rèn)為反映了分配給目標(biāo)刺激的注意資源的數(shù)量。

如果oddball任務(wù)中加入了與任務(wù)無關(guān)的新異或者突顯的刺激(比如，三刺激oddball；圖 1)，這些偏差事件也能誘發(fā)一個(gè)正向ERP波，稱為P3a?(通常由突顯的偏差引起）或者是新異P3 (通常由新異的偏差引起）。由于P3a和新異P3通常被認(rèn)為是同一ERP波形的變體，在此綜述的其余部分，我們將其統(tǒng)稱為P3a。P3a可以與P3b進(jìn)行區(qū)分，因?yàn)镻3a的峰值潛伏期更早，而且相對(duì)于P3b的峰值，它的頭皮分布位于額頂葉區(qū)域。P3a和P3b的關(guān)系還沒有完全確定，這仍然是一個(gè)存在爭議的問題。P3a通常被描述為與任務(wù)無關(guān)的事件引起的分心；然而，突顯性和新異性的加工可能構(gòu)成了的大腦對(duì)意外事件的重要的警醒性（或者指向）反應(yīng)。頭皮記錄的ERPs的EEG溯源建模、顱內(nèi)探查、對(duì)腦損傷病灶的案例研究以及ERP/fMRT的聯(lián)合研究都一致表明，頭皮記錄的P3b的主要區(qū)域包括顳頂聯(lián)合區(qū)和顳中葉，而P3a則產(chǎn)生于前額皮葉。

失匹配負(fù)波是由聽覺刺激的變化引起的，MMN的振幅與這些變化的可辯別性有關(guān)。MMN通常被認(rèn)為是一種前中央?yún)^(qū)的負(fù)波，潛伏期在100-250ms的范圍內(nèi)。它產(chǎn)生于雙側(cè)顳葉，也可能有來自右側(cè)前額皮層的貢獻(xiàn)。MMN被認(rèn)為反映了一個(gè)自動(dòng)加工的過程，可以檢測(cè)輸入刺激和立即加工的刺激的感覺記憶軌跡之間的差異。

1.2.2執(zhí)行控制的認(rèn)知ERP相關(guān)因素

檢驗(yàn)抑制性控制的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)任務(wù)之一是Go/NoGo任務(wù)，其中被試需要對(duì)一些刺激做出反應(yīng)，并且避免對(duì)其他刺激做出反應(yīng)（圖1）。在Go/NoGo 任務(wù)中，NoGo試次中測(cè)量到的ERPs包括一個(gè)負(fù)向波（NoGo-N2）以及后續(xù)的正向波（NoGo-P3）。這兩種ERP波形都顯示在頭皮額葉-中央?yún)^(qū)。

很多研究者將NoGo-P3和抑制性的神經(jīng)過程聯(lián)系起來。然而，NoGo-P3可能只是反映了一個(gè)分離的抑制-檢測(cè)過程。因此，NoGo-P3與抑制控制的有效性和抑制過程的評(píng)估有關(guān)。NoGo-P3產(chǎn)生的潛在網(wǎng)絡(luò)顯示存在廣泛的源，包括內(nèi)側(cè)前額葉和前中央?yún)^(qū)以及與前輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(SMA)、顳頂區(qū)、腦島以及部分基底節(jié)。

與錯(cuò)誤率較低的被試相比，錯(cuò)誤率較高（誤報(bào)）的被試的NoGo-N2振幅要更小，潛伏期更早，支持了NoGo-N2與抑制性加工相關(guān)的觀點(diǎn)。Nieuwenhuis等人(2003)以及Donkers （2004）等人對(duì)NoGo-N2反映抑制性加工過程的觀點(diǎn)提出質(zhì)疑，他們認(rèn)為NoGo-N2反映的是反應(yīng)沖突，而不是抑制性控制。這種“反應(yīng)沖突”的觀點(diǎn)與以下事實(shí)一致：競爭性反應(yīng)傾向的同步激活——因?yàn)樗l(fā)生在沖突（或干擾）任務(wù)中（比如 Eriksen ?anker 任務(wù)，圖 1) ——與增強(qiáng)的額-中央?yún)^(qū)（沖突-）N2 振幅有關(guān)。因此，NoGo-N2 以及干擾任務(wù)中產(chǎn)生的沖突-N2都被認(rèn)為是執(zhí)行控制過程對(duì)反應(yīng)沖突的解決。EEG溯源建模以及 ERP/fMRI結(jié)合技術(shù)的研究都表明NoGo-N2以及沖突-N2反映了內(nèi)側(cè)和外側(cè)前額葉皮質(zhì)的活動(dòng)。中間的腦源似乎定位在中部扣帶皮層，而外側(cè)腦源則定位于右側(cè)和左下前額皮層。值得注意的是，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)還不足以將NoGo-N2、沖突-N2以及NoGo-P3的ERP測(cè)量與特定的執(zhí)行功能聯(lián)系起來。

在各種選擇-反應(yīng)任務(wù)中，錯(cuò)誤的反應(yīng)通常會(huì)跟著出現(xiàn)一個(gè)額-頂分布的負(fù)波，這被認(rèn)為是“錯(cuò)誤負(fù)波”或者是“錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)波” 這個(gè)成分大約在明顯的錯(cuò)誤反應(yīng)發(fā)生時(shí)開始，并在50–100ms后達(dá)到頂峰。因此，Ne/ERN被認(rèn)為是監(jiān)測(cè)錯(cuò)誤的一個(gè)相關(guān)因素，并且有一些模型試圖去解釋它的功能意義。具體而言，Ne/ERN的強(qiáng)化學(xué)習(xí)模型將Ne/ERN視作一種與處理錯(cuò)誤預(yù)測(cè)相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)，由中腦的多巴胺神經(jīng)元傳遞給前額皮質(zhì)。因此，Ne/ERN被認(rèn)為是在后內(nèi)側(cè)前額葉皮層(主要是前中部扣帶皮層）中產(chǎn)生的。

圖1 事件相關(guān)電位記錄的標(biāo)準(zhǔn)范例。

在這里描述的雙刺激oddball任務(wù)中，參與者必須對(duì)嵌入在一系列頻繁的標(biāo)準(zhǔn)刺激(小圓圈)中的罕見目標(biāo)刺激(大圓圈)做出反應(yīng)。在三刺激oddball任務(wù)中，罕見的新奇或復(fù)雜刺激(異常形狀)被添加到oddball系列中。Go-NoGo任務(wù)要求參與者對(duì)go試次(如綠色圓圈)做出反應(yīng)，而對(duì)nogo試次(如紅色圓圈)不予反應(yīng)。在flanker任務(wù)中，被試要對(duì)一個(gè)目標(biāo)刺激作出反應(yīng)，該刺激有一致或不一致的干擾刺激。

1.3 本綜述

接下來，我們?nèi)婊仡欔P(guān)于PD中認(rèn)知功能失調(diào)的ERP相關(guān)的研究。要納入本綜述，要求研究報(bào)告至少兩個(gè)PD患者的ERP記錄（即不考慮單被試研究）。少量研究是在我們更新了文獻(xiàn)綜述后（即在審查和修改過程中的）進(jìn)行發(fā)表的，這些研究沒有包括在以下的系統(tǒng)性概述中。從文中可以看出，在過去的30年中，PD的認(rèn)知ERP研究有兩條研究主線。一方面，以臨床為導(dǎo)向的研究主要集中在記錄簡單辨別任務(wù)中引起的經(jīng)典ERP成分。具體而言，關(guān)于P3b是否可以作為PD的電生理生物標(biāo)志物這個(gè)議題存在著長期的爭論。再次，我們對(duì)PD研究中關(guān)于P3b進(jìn)行了定量論述，揭示了P3b的潛伏期的延長與PD的癡呆癥狀相關(guān)，而不是PD本身。另一方面，理論驅(qū)動(dòng)的研究已經(jīng)調(diào)查了更多種類的ERP成分來作為PD認(rèn)知障礙的潛在電生理標(biāo)記的選擇。最值得注意的是，這些研究在執(zhí)行控制領(lǐng)域中使用不同任務(wù)來確定PD相關(guān)的認(rèn)知改變的神經(jīng)基礎(chǔ)。該領(lǐng)域的ERP研究揭示了PD中注意導(dǎo)向(P3a)、沖突加工 (N2)，以及表現(xiàn)監(jiān)控 (Ne/ERN) 等方面特別令人感興趣的見解。總之，基于以往的證據(jù)回顧，我們可以建立以臨床為導(dǎo)向的經(jīng)典認(rèn)知ERP研究以及以實(shí)驗(yàn)為導(dǎo)向的“執(zhí)行ERP”作為補(bǔ)充，揭示PD的認(rèn)知缺陷產(chǎn)生的神經(jīng)機(jī)制多層面本質(zhì)。

2、P3b：注意資源的分配和刺激評(píng)價(jià)持續(xù)時(shí)間

PD患者中，最常研究的認(rèn)知ERP是P3b。P3b的峰值潛伏期被認(rèn)為是一個(gè)有效的工具來量化與PD相關(guān)的認(rèn)知損傷（尤其是認(rèn)知遲鈍）。P3b的潛伏期可以在沒有任何明顯反應(yīng)的情況下進(jìn)行量化（例如，通過指示被試在心里默數(shù)目標(biāo)刺激）。因此，對(duì)比反應(yīng)時(shí)間，P3b的潛伏期可能是一個(gè)很好的測(cè)量指標(biāo)來衡量PD患者的認(rèn)知加工效率，它不會(huì)受到患者運(yùn)動(dòng)障礙的干擾，甚至可以在有嚴(yán)重癥狀患者中測(cè)量。在此前提下，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)記錄了oddball實(shí)驗(yàn)中PD的P3b成分，來研究患者在對(duì)刺激評(píng)估速度上與正常被試是否有所不同（P3b潛伏期）；或者在注意力分配方面是否不同（P3b振幅）。與P3b測(cè)量相關(guān)的進(jìn)一步問題是，這個(gè)成分是否可以幫助區(qū)分癡呆PD和非癡呆PD患者，以及P3b評(píng)估是否可以幫助區(qū)分特發(fā)性PD和其他類型的PD患者。對(duì)于這些問題，目前的研究可以回答多少呢？表1 使用oddball范式測(cè)量PD病人的P3b測(cè)量研究綜述

我們確定了65項(xiàng)研究的PD病人的P3b數(shù)據(jù) (表 1)。所有這些研究都采用了oddball范式，并比較了患者組和年齡匹配的健康對(duì)照組的至少一項(xiàng)P3b測(cè)量值（潛伏期或者振幅）。在54項(xiàng)研究中量化并比較了P3b的振幅，PD患者的振幅值在十個(gè) (19%)中降低，在五個(gè)(9%)中增加，在39個(gè)(72%)中與健康對(duì)照組記錄的波形沒有區(qū)別，這種情況最好的解釋可能是由于偶然變化。另一方面，在39個(gè)(53%)樣本中，P3b潛伏期顯著延長，只有一項(xiàng)研究報(bào)告PD患者的P3b潛伏期比對(duì)照組短。然而這樣一個(gè)大比例的顯著性結(jié)果肯定不能歸因于誤差，這個(gè)結(jié)果也突出了PD中P3b延長的這個(gè)模式并不一定可靠。從基礎(chǔ)上來說，有兩種解釋可以說明這個(gè)觀察結(jié)果：要么PD患者和健康控制組之間的組間差異幅值不夠大，要么組別差異受到一個(gè)調(diào)節(jié)因素的影響很大。如果是前者的話，包含大樣本的研究應(yīng)該更有可能發(fā)現(xiàn)顯著的P3b潛伏期差異。然而，一項(xiàng)大樣本研究（按照N的中位數(shù)來劃分；被試的中位數(shù)：N = 38）并沒有產(chǎn)生比小樣本研究中觀察的研究結(jié)果更顯著（大樣本 N: 58%，小樣本 N: 49%， x2(1, n = 73) = 0.69, p = 0.41）。為了證明是否是第二種解釋，我們測(cè)試了在PD患者中發(fā)現(xiàn)顯著延長的P3b潛伏期的可能性是否取決于一些樣本特征（藥物治療狀態(tài)[使用vs.不使用多巴胺替代治療法 vs. 非選擇樣本]、年齡、病程、Hoehn & Yahr 分期[HY]，癡呆狀態(tài)[診斷為癡呆vs.未診斷為癡呆 vs. 未選擇樣本])，或者oddball范式中的任務(wù)設(shè)置（雙刺激vs.三刺激、刺激模態(tài)、目標(biāo)概率，反應(yīng)模式）。為此，通過中位數(shù)分割將連續(xù)測(cè)量值轉(zhuǎn)化為二分變量(中位數(shù)HY: 2.33; 中位數(shù)年齡: 64.1歲; 中位數(shù)病程: 5.4 年; 中位數(shù)目標(biāo)概率: 0.20). 在圖2中，發(fā)現(xiàn)顯著P3b延長的可能性并不會(huì)受到這些因素的影響，除了PD樣本中是否有癡呆診斷以及HY分期以外。當(dāng)納入到logistic回歸模型時(shí)，只有癡呆狀態(tài)是P3b潛伏期延長的一個(gè)顯著預(yù)測(cè)因素，而不是HY分期。如果將癡呆的患者排除在外，在50項(xiàng)研究中僅有19項(xiàng)(38%)結(jié)果存在顯著的P3b潛伏期的差異。然而，在14項(xiàng)非選擇樣本的研究中，有10項(xiàng)研究和8項(xiàng)只包含癡呆PD患者的研究樣本都表明，與健康對(duì)照組相比，這些患者的P3b潛伏期都有明顯增加。雖然P3b潛伏期看起來是PD癡呆 (PDD)的一個(gè)敏感性指標(biāo)，但這里累計(jì)和回顧的數(shù)據(jù)并不支持先前提出的關(guān)于PD患者P3b延長的調(diào)節(jié)因素假說。比如， P3b潛伏期延長取決于疾病的嚴(yán)重程度，非癡呆PD患者的P3b僅在需要外顯反應(yīng)的時(shí)候才會(huì)延長。然而，即使我們將癡呆患者從分析中去除，顯著P3b延長的可能性也不會(huì)受到 HY 分期或者反應(yīng)模式的影響(事實(shí)上，當(dāng)研究不要求被試產(chǎn)生明顯的反應(yīng)時(shí)，更可能會(huì)產(chǎn)生顯著的組間差異)。總的來說，有可靠的研究結(jié)果表明：癡呆患者的P3b潛伏期延長，而非癡呆的PD患者并不會(huì)，這表明PDD患者的刺激評(píng)估速度下降，而PD患者沒有。

圖2 PD患者P3b潛伏期延長的預(yù)測(cè)因素。圖中描述了報(bào)告PD患者P3b潛伏期顯著延長(與健康對(duì)照組相比)的研究比例作為樣本和任務(wù)特征的函數(shù)。p值是獨(dú)立性卡方檢驗(yàn)的結(jié)果。

2.1 PD中的P3b以及認(rèn)知改變的特殊性

在確定了P3b潛伏期對(duì)于PD癡呆的敏感性后，發(fā)現(xiàn)P3b潛伏期與PD患者認(rèn)知能力的整體測(cè)量之間的聯(lián)系也不會(huì)覺得奇怪了。整體認(rèn)知損傷的程度與P3b潛伏期相聯(lián)系，許多研究顯示了P3b潛伏期和神經(jīng)心理測(cè)量的關(guān)系，如一般智力、加工速度、以及最常見的MMSE總分。一些研究還評(píng)估了P3b潛伏期與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，這可能表明了額葉-紋狀體的特殊轉(zhuǎn)變。具體來說，P3b潛伏期似乎與典型的執(zhí)行功能有聯(lián)系，例如定勢(shì)-轉(zhuǎn)移、連線-測(cè)試、語言流利以及計(jì)劃，甚至在非癡呆患者中也是如此。然而，到目前為止，還不清楚PD的P3b潛伏期和執(zhí)行功能之間的關(guān)聯(lián)是否是特定的，因?yàn)橐郧暗难芯繘]有控制執(zhí)行功能與總體認(rèn)知能力測(cè)試的共同變異。未來的研究需要更大的樣本量和神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試來確定P3b潛伏期是否與PD認(rèn)知功能的明顯不同或普遍改變有關(guān)。沿著類似的思路，需要更多的數(shù)據(jù)來支持P3b潛伏期延長可以作為診斷工具來區(qū)分PD或PDD(帕金森疾病癡呆)以及其他類型的癡呆或帕金森綜合征。P3b潛伏期的延長在其他研究也有所發(fā)現(xiàn)，比如在多系統(tǒng)萎縮(MSA），皮質(zhì)基底層變性(CBD), 進(jìn)行性核上麻痹(PSP), 路易體癡呆 (DLB）以及阿爾茲海默癥 (AD）。只有少數(shù)研究記錄了超過一組患者的P3b，這能夠用來診斷組間的比較。總的來說，P3b潛伏期的延長雖然與不同類型的癡呆認(rèn)知能力下降的進(jìn)展有關(guān)，但在AD和PDD患者之間似乎沒有區(qū)別。然而，由Kurita et al. (2010)做出的更多研究表明，P3b潛伏期的延長實(shí)際上在PDD患者中比AD患者更加明顯，尤其是在那些患有幻視的PDD患者中。一項(xiàng)涉及不同帕金森綜合征的非癡呆患者的進(jìn)一步研究表明，P3b潛伏期只在CBD(皮質(zhì)基底層變性)中有延長，而在非癡呆或者PSP(進(jìn)行性核上麻痹)患者中不延長，而P3b振幅在PSP患者中選擇性下降。然而，關(guān)于P3b潛伏期的差異在類似的研究中沒有重復(fù)出來，P3b振幅在非癡呆患者中比PSP患者似乎得到了更多的重復(fù)性。然而，很明顯這需要更大量的足夠的樣本量的比較研究來確定P3b振幅測(cè)量對(duì)于區(qū)分PD和PSP的有效性。在Antal et al. (2000)的研究中，PD患者的P3b 潛伏期大大地延長了，但是在患有原發(fā)性震顫(ET)患者中卻沒有。然而，Balaban et al. (2012) 的工作卻表明，ET(原發(fā)性震顫)患者的P3b潛伏期也明顯延長。此外，與先天性PD患者相比，青少年P(guān)D的P3b潛伏期似乎更短，而先天性PD患者和血管性PD患者的P3b潛伏期延長程度相似。然而，Oishi et al. (1996)等人的研究表明，先天性PD的P3b潛伏期因左旋多巴的使用而減少，但在血管性PD中卻沒有發(fā)現(xiàn)。后者的研究發(fā)現(xiàn)證明了P3b測(cè)量的另一個(gè)潛在應(yīng)用領(lǐng)域：研究藥物對(duì)PD認(rèn)知功能的影響。

2.2 PD中的P3b和多巴胺能藥物治療

比較PD患者在用藥和停藥時(shí)的P3b測(cè)量已經(jīng)做了一定的研究：?(a) 提高對(duì)多巴胺能參與PD相關(guān)的認(rèn)知缺陷的理解以及 (b) 作為人類模型來研究多巴胺能對(duì)P3b產(chǎn)生的作用。在大多數(shù)關(guān)于左旋多巴效應(yīng)的研究中，從未用藥的PD患者或者經(jīng)歷藥物洗脫期（12小時(shí)-14天）的患者做oddball任務(wù)，然后再開始用藥治療。我們發(fā)現(xiàn)有9項(xiàng)研究使用了這種研究設(shè)計(jì)，其中5項(xiàng)研究表明，服用左旋多巴后，P3b潛伏期減短。然而，在Chia et al. (1995), Kobayashi et al. (2004),以及 Mathis et al. (2014) 的研究中，P3b潛伏期并沒有因?yàn)樽笮喟投@著下降，甚至在Prasher and Findley (1991)的研究中產(chǎn)生了增加的結(jié)果。雖然這些研究的結(jié)果大多表明PD相關(guān)的P3b潛伏期延長由于左旋多巴的治療而標(biāo)準(zhǔn)化（變得和普通人一致），但是這一發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)未得到可靠的證實(shí)。首先，沒有研究采用安慰劑控制組的設(shè)計(jì)，或者采用用藥和不用藥治療的平衡設(shè)計(jì)來控制位置順序效應(yīng)。因此，藥物效應(yīng)總是和學(xué)習(xí)、疲勞或者習(xí)慣的潛在效應(yīng)混淆在一起。在最近的一項(xiàng)控制了這些因素的研究中沒有發(fā)現(xiàn)P3b潛伏期與PD患者的多巴胺能狀態(tài)有關(guān)。再者，需要指出的是，在報(bào)告左旋多巴相關(guān)的P3b潛伏期下降的研究中 (平均 N = 14.8) 樣本量要比沒有報(bào)告這種效應(yīng)的研究 (平均 N = 23.5)要小的多，因此，這對(duì)左旋多巴效應(yīng)的可靠性提出了挑戰(zhàn)。關(guān)于P3b振幅，至今還沒有更多的研究報(bào)告與左旋多巴治療PD相關(guān)的差異。僅有少數(shù)關(guān)于多巴胺興奮劑效應(yīng)對(duì)于P3b潛伏期影響的PD研究。雖然P3b的幅值和潛伏期都沒有被溴麥角環(huán)肽（bromocriptine）用藥后所改變，但是阿樸嗎啡似乎可以增加P3b的潛伏期并降低了其振幅。值得注意的是，在后面的研究中，ERP結(jié)果受到了負(fù)面影響，同時(shí)觀察到了用藥后的運(yùn)動(dòng)的巨大改善，表明P3b可能是作為多巴胺興奮劑的認(rèn)知副作用的一個(gè)客觀指標(biāo)。此外，在一個(gè)控制得更好的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，驚訝地發(fā)現(xiàn)在肽類激素膽囊收縮素的影響下，PD患者的P3b潛伏期得到了延長，這被認(rèn)為是增加了基底節(jié)的多巴胺能的放電。針對(duì)非多巴胺能機(jī)制的藥物研究發(fā)現(xiàn)，在服用谷氨酸拮抗劑三環(huán)癸胺之后，P3b潛伏期縮短，然而，P3b測(cè)量似乎不受去甲腎上腺素能激動(dòng)劑萘唑啉的影響。最近的研究還集中在丘腦下核(STN)的深部腦刺激(DBS) 對(duì)PD患者頭皮記錄的P3b振幅的影響。在這些研究中，P3b的潛伏期和振幅不受STN的DBS影響。總之，多巴胺藥物和STN DBS對(duì)PD患者的P3b測(cè)量缺乏一致的結(jié)果，這表明P3b所反映的認(rèn)知機(jī)制可能在很大程度上不依賴于多巴胺能通路的完整性。特別是，PD相關(guān)的P3b潛伏期延長不能輕易歸因于黑質(zhì)-紋狀體多巴胺的耗竭，這一結(jié)論得到了上述證據(jù)的支持，即P3b潛伏期的改變主要在PDD(帕金森疾病癡呆)患者中發(fā)現(xiàn)，而這些患者的神經(jīng)退行性改變的跡象涉及到新皮質(zhì)的廣泛區(qū)域。

2.3 PD中的P3b：結(jié)論和未來方向

在過去的十幾年里，對(duì)PD的認(rèn)知ERPs研究主要是關(guān)于對(duì)潛在的P3b改變和其功能意義的關(guān)注。來自大量獨(dú)立研究的結(jié)果可以總結(jié)為P3b潛伏期的延長對(duì)PD癡呆癥狀的發(fā)生很敏感，而P3b潛伏期在非癡呆患者中一般不會(huì)有延長(圖 3,左側(cè))。 P3b潛伏期的延長不容易通過多巴胺代替療法或者DBS來進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，而且它與執(zhí)行功能缺陷沒有特別的關(guān)系，這些執(zhí)行功能的缺陷主要是PD患者的額-紋狀體功能障礙。與普遍的關(guān)于P3b潛伏期作為刺激評(píng)價(jià)時(shí)間的測(cè)量方式的解釋相一致，P3b潛伏期的延長可能是PDD中出現(xiàn)的關(guān)于總體（global）認(rèn)知下降的敏感的生物標(biāo)記。然而，P3b潛伏期延長并不是PDD特有的特征，因?yàn)樗部梢栽谄渌陌V呆性疾病中觀察到，包括阿爾茲海默癥以及非典型帕金森病。未來關(guān)于PD的P3b潛伏期的延長的研究應(yīng)該探討這個(gè)效應(yīng)的調(diào)節(jié)因素，也就是分清在哪些條件下PD的P3b潛伏期會(huì)延長。解決這個(gè)問題的研究可能需要對(duì)刺激評(píng)估的需求進(jìn)行操作。比如說，刺激評(píng)估時(shí)間（反映在P3b潛伏期中）通常較短；然而這種因可預(yù)知性而縮短的潛伏期并不會(huì)發(fā)生在PD患者中。同樣，與PD相關(guān)的P3b潛伏期的延長已被證明取決于任務(wù)相關(guān)刺激維度的選擇（PD患者的運(yùn)動(dòng)辨別時(shí)間延長而顏色辨別時(shí)間正常），從而取決于視覺系統(tǒng)內(nèi)所采用的處理通路。與它的潛伏期相比，P3b的振幅在PD患者中通常沒有改變，甚至在患有癡呆的PD患者中也是如此。雖然表明PD患者在oddball范式中為相關(guān)目標(biāo)刺激分配加工資源似乎沒有困難，但這一發(fā)現(xiàn)并不令人感到驚訝。在沒有任何沖突信息的情況下，對(duì)清晰的可識(shí)別的目標(biāo)刺激的檢測(cè)肯定不能給PD或者PDD(帕金森疾病癡呆)患者可能受損的認(rèn)知加工增加負(fù)擔(dān)，因此也就不是一種理想的任務(wù)。未來，針對(duì)PD相關(guān)認(rèn)知缺陷的P3b研究可能更有前景。最近的一項(xiàng)由 Verleger et al. (2013) 報(bào)告的研究提到，他們不僅用傳統(tǒng)的方式（即刺激同步）在flanker范式中測(cè)量了P3b，而且還與被試的反應(yīng)進(jìn)行了時(shí)間鎖定。在健康對(duì)照組中，刺激和反應(yīng)鎖定的P3b振幅是沒有區(qū)別，這表明相關(guān)的刺激-反應(yīng)聯(lián)系（可能是由基底節(jié)支持）基本是上完整的。然而，在PD患者中，反應(yīng)鎖定的振幅比刺激鎖定的電位要小，作者將PD患者的反應(yīng)鎖定的P3b減弱歸因于黑質(zhì)-紋狀體多巴胺的衰竭。在另一項(xiàng)研究中(Münte et al., 2015) ，P3b在雙任務(wù)范式中進(jìn)行記錄，用以測(cè)試PD可能與注意加工能力下降相關(guān)的假說。PD患者和健康對(duì)照組在完成一項(xiàng)主要任務(wù)的同時(shí)，還要完成一項(xiàng)對(duì)被試的處理能力要求較高（隨機(jī)數(shù)字生成；被試需要按照隨機(jī)順序按鍵）或者較低（有序數(shù)字生成；被試需要按照規(guī)定順序按鍵）的經(jīng)典雙刺激oddball任務(wù)。在健康對(duì)照組中，在高要求和低要求任務(wù)下，oddball任務(wù)中的低概率刺激引發(fā)的P3b波形具有類似的振幅。然而，在PD患者中，P3b的振幅在要求較高的主要任務(wù)中選擇性地下降，這表明PD相關(guān)的注意評(píng)估資源的限制。從這兩個(gè)研究中所獲得的數(shù)據(jù)可以表明，P3b的振幅確實(shí)可以提供與PD相關(guān)的神經(jīng)和認(rèn)知功能障礙的有趣見解。基于P3b的PD研究成功的一個(gè)前提是使得實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析更加適合PD相關(guān)的神經(jīng)和認(rèn)知改變的具體假設(shè)。

圖3 對(duì)本綜述的主要結(jié)果的可視化。左側(cè)：罕見目標(biāo)刺激誘發(fā)的P3b潛伏期在PD癡呆中延長，但在非癡呆PD中沒有。右側(cè)：執(zhí)行功能的ERP標(biāo)記（包括錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)波）在非癡呆PD中發(fā)生改變。與健康對(duì)照組相比，PD患者的錯(cuò)誤反應(yīng)引起的ERN波幅減弱。

3、P3a, 失匹配負(fù)波,和重定向負(fù)波：新異處理和偏差檢測(cè)

PD患者可能在轉(zhuǎn)移注意力和適應(yīng)環(huán)境中的新異性刺激具有一定的困難。因此，調(diào)查研究與PD患者的注意力過程相關(guān)的ERP反應(yīng)可能有利于理解與該疾病相關(guān)的一些認(rèn)知變化。在這種情況下，以前的研究側(cè)重于評(píng)價(jià)P3a波形在三刺激oddball任務(wù)（圖1）以及分心范式（見下文）中的表現(xiàn)。具體而言，在關(guān)于PD患者的許多研究中對(duì)P3a的結(jié)果進(jìn)行了分析 (表 2)。新出現(xiàn)的結(jié)果與原結(jié)果相當(dāng)不一致。雖然只有兩個(gè)研究報(bào)告了PD 中P3a潛伏期的延長，但值得注意的是，這些研究都沒有報(bào)告PD相關(guān)的P3b對(duì)目標(biāo)oddball刺激的反應(yīng)延長，表明了PD的P3a與P3b潛伏期之間存在潛在分離。P3a潛伏期在PDD(帕金森疾病癡呆)患者和非癡呆的PD患者之間似乎沒有差異，這一觀察進(jìn)一步支持了這種分離。有些研究發(fā)現(xiàn)PD中的P3a振幅減弱，而另一些研究卻沒有。這些差異很難用任務(wù)特點(diǎn)的不同來解釋，比如說，Tachibana 等人和Toda 等人的研究（沒有振幅降低）以及Li等人和Wang等人的研究（振幅明顯降低）使用了同樣的實(shí)驗(yàn)程序。這似乎更可能是因?yàn)榕cPD相關(guān)的P3a振幅減弱構(gòu)成了一個(gè)中等規(guī)模的效應(yīng)，使得有時(shí)無法達(dá)到顯著性，因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)效力的不足。在一些臨床人群中，oddball任務(wù)中P3a振幅的增加可解釋為存在較強(qiáng)的注意力分散。此外，在三刺激oddball任務(wù)中出現(xiàn)的較小的P3a振幅與要求較高的任務(wù)中的更高效的表現(xiàn)有關(guān)。在這種背景下，PD相關(guān)的P3a振幅在三刺激oddball任務(wù)中的減弱也表明了PD患者對(duì)分心物的抵抗力增強(qiáng)。另外，減弱的P3a振幅可能反映了PD相關(guān)的對(duì)于環(huán)境中重要改變的注意力指向方面的損傷。 Schomaker et al. (2014) 的一項(xiàng)研究說明了對(duì)新刺激的定向反應(yīng)的功能性意義。在這項(xiàng)研究中，患者和對(duì)照組需要記住以標(biāo)準(zhǔn)字體或者多種新型字體之一呈現(xiàn)的單詞。健康對(duì)照組顯示出典型的雷斯多夫效應(yīng)(即對(duì)用新穎字體書寫的單詞有更好的記憶; von Restorff, 1933)。與之相反，PD患者并沒有因?yàn)槭切伦煮w而記得更好。同樣地，P3a振幅在對(duì)照組中對(duì)新字體的單詞反應(yīng)增強(qiáng)，但在PD患者中沒有，這表明患者在分配注意力資源到新的特征上有困難。P3a振幅對(duì)習(xí)慣的敏感性進(jìn)一步說明了注意定向的適應(yīng)性。作為定向反應(yīng)的皮質(zhì)相關(guān)因素，P3a振幅隨著刺激重復(fù)次數(shù)的增加而下降。這種習(xí)慣性反應(yīng)在PD患者中完全缺失了，從而反映了在背外側(cè)前額葉皮層病變的患者中觀察到的模式。在這種情況下，值得注意的是，與PD相關(guān)的P3振幅衰減與威斯康辛卡片分類測(cè)試（Wisconsin Card Sorting Test）中的堅(jiān)持行為有關(guān)，這是一個(gè)成熟的認(rèn)知靈活性心理學(xué)測(cè)試。該測(cè)試中的毅力傾向通常被認(rèn)為是PD患者以及前額葉皮層病變患者執(zhí)行功能障礙的一個(gè)標(biāo)志。總之，PD患者的P3a振幅衰減可能是PD相關(guān)行為缺陷的電生理相關(guān)因素，即迅速且有效地調(diào)整新環(huán)境需求，這種執(zhí)行功能是由額葉-紋狀體環(huán)路的完整性所支持的。Solís-Vivanco et al. (2015) 報(bào)告了另一個(gè)新的研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)調(diào)了PD中P3a的功能性相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)55名PD患者的P3a振幅衰減程度與病程有著線性相關(guān)，即使控制了年齡和NMSE評(píng)分。這一發(fā)現(xiàn)表明，P3a振幅可以作為疾病進(jìn)程的可靠的生物標(biāo)志物。沿著類似的思路，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了P3a振幅衰減與PD患者的情感缺失和運(yùn)動(dòng)無能有關(guān)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，PD中的P3a振幅衰減以及這種ERP測(cè)量與臨床或者認(rèn)知變量之間的關(guān)系對(duì)于建立P3a測(cè)量方式來理解PD神經(jīng)和認(rèn)知后遺癥是必要的。然而， P3a振幅測(cè)量用于鑒別診斷的效用似乎有效。在Wang et al. (2000)的研究中，PD的P3a降低，但是CBD患者中沒有。而Pirtosˇek et al. (2001)的研究則觀察到了相反的結(jié)果。然而，有趣的是，另有研究發(fā)現(xiàn)PDD患者和AD患者之間的P3a潛伏期，而不是P3a的振幅或者是P3b的指標(biāo)有明顯的差異。在分心范式中記錄的P3a研究中，它通常被失匹配負(fù)波(MMN)所代替，這是一個(gè)相對(duì)來說自動(dòng)地偏差檢測(cè)指標(biāo)。在分心范式中，要求被試注意刺激的一個(gè)維度（比如音調(diào)持續(xù)時(shí)間），同時(shí)呈現(xiàn)刺激的另一個(gè)與任務(wù)無關(guān)的維度的意外改變（比如音調(diào)）。與任務(wù)無關(guān)的刺激維度的突然改變（例如，在一系列高概率的低音調(diào)中，突然出現(xiàn)低概率的高音調(diào)）會(huì)引起MMN。另外，當(dāng)要求被試忽視oddball序列的時(shí)候，在新異刺激出現(xiàn)時(shí)的反應(yīng)同樣會(huì)引發(fā)MMN。此外，在分心范式中，MMN與P3a之后出現(xiàn)定向負(fù)波（RON），它與注意力重定向到分心后形成的任務(wù)有關(guān)。總的來說，對(duì)PD的MMN研究并沒有指出與疾病相關(guān)的偏差檢測(cè)的前注意機(jī)制的明顯缺陷(表 2)。盡管在一項(xiàng)研究中，非癡呆PD患者對(duì)偏差聲音的反應(yīng)的MMN振幅有所減弱，但是在其他的六項(xiàng)研究中卻沒有發(fā)現(xiàn)這種差異。然而，在 Br?nnick et al. (2010)的研究中，PDD(帕金森疾病癡呆)患者的MMN振幅明顯減弱，令人驚訝的是，PDD患者的MMN減弱程度比AD或者DLB（路易體癡呆）患者更明顯。因此，MMN振幅減弱可能與PDD的P3a潛伏期延長的敏感性相同。關(guān)于RON，到目前為止只報(bào)告了有限的數(shù)據(jù)。當(dāng)PD患者服用多巴胺能藥物時(shí)，沒有觀察到RON振幅的差異。然而，在未用藥的患者中，RON的振幅與用藥的患者以及健康控制組相比都有著顯著降低。因此，RON振幅可能容易受到多巴胺能的影響。未來的研究可以對(duì)PD患者使用分心范式，以進(jìn)一步研究MMN和RON分別對(duì)PDD和多巴胺活動(dòng)變化的不同敏感程度。

3.1 PD中的P3a, MMN和 RON: 總結(jié)和未來方向

對(duì)比PDD中P3a潛伏期延長的良好證據(jù)，現(xiàn)有的MMN數(shù)據(jù)就沒有那么明確了，但結(jié)果表明MMN振幅在PDD中可能以病理學(xué)上的特定方式減弱。從干擾范式中所獲得的RON可能提供了PD中黑質(zhì)-紋狀體多巴胺耗竭的狀態(tài)標(biāo)志。總的來說，PD的P3a振幅結(jié)論是模棱兩可的，而且PD患者和對(duì)照組之間的差異似乎不是很大。對(duì)研究PD波形感興趣的研究人員應(yīng)該專注于系統(tǒng)性地推導(dǎo)出的研究問題，針對(duì)回答這些問題來調(diào)整研究范式。研究應(yīng)該在大樣本中進(jìn)行，以獲得對(duì)效應(yīng)大小的可靠估計(jì)。一項(xiàng)研究(Solís-Vivanco et al., 2015) 報(bào)告了PD中P3a振幅減弱和疾病持續(xù)時(shí)間之間的關(guān)聯(lián)。未來研究需要采用縱向研究的設(shè)計(jì)來檢查P3a振幅作為PD疾病進(jìn)程的生物性標(biāo)志的有效性。表2 帕金森病患者新穎性加工和異常檢測(cè)研究綜述。

4 NoGo-P3, N2,以及錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)波：執(zhí)行控制

Go/NoGo任務(wù) (圖. 1) 是檢查PD執(zhí)行控制的標(biāo)準(zhǔn)任務(wù)之一。在Go/NoGo任務(wù)中測(cè)得的ERPs包括更明顯的刺激同步負(fù)波(NoGo-N2) 以及隨后的正波(NoGo-P3)，在NoGo任務(wù)與Go任務(wù)相比，頭皮地形處于額葉-中央?yún)^(qū)。在沖突（或干擾）任務(wù)中(如Eriksen flanker任務(wù), 圖. 1)，也觀察到前額葉-中央?yún)^(qū)分布的刺激同步（沖突-）N2波形。因此，在干擾任務(wù)中引起的NoGo-N2和N2都被認(rèn)為是執(zhí)行控制過程中對(duì)反應(yīng)沖突的解決。在各種選擇-反應(yīng)任務(wù)中，不正確的反應(yīng)通常伴隨著明顯的Ne/ERN，即額葉-中央?yún)^(qū)分布、與反應(yīng)同步的負(fù)波。Ne/ERN提供了一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)完整性的神經(jīng)生理學(xué)指標(biāo)用于性能監(jiān)控。

4.1 NoGo ERPs: 反應(yīng)沖突和抑制

正如所見，評(píng)估PD患者在Go/NoGo 任務(wù)中的ERPs的研究 (Pires et al., 2014; see Fig. 1) 報(bào)告的統(tǒng)計(jì)比較方面有很大的不同(表 3)。一些研究報(bào)告了ERP振幅和潛伏期的組間主效應(yīng) (即不考慮Go-ERPs和NoGo-ERPs之間的潛在差異), 而其他研究報(bào)告了特定實(shí)驗(yàn)的效應(yīng)(比如 Go-P3, NoGo-P3)。此外，一些研究還提到了用NoGo-ERPs的振幅和潛伏期減去響應(yīng)的Go-ERPs得到的差異電位（NoGo– Go）。不同研究之間的異質(zhì)性阻礙了研究之間的比較和結(jié)論；更多的標(biāo)準(zhǔn)將會(huì)增加研究之間的可比性。表3 PD病人中的GO-NOGO的N2、P3研究

在Go/NoGo任務(wù)中 (圖. 1)，被試被要求對(duì)一些刺激物做出反應(yīng)(‘Go’-試次) 并避免對(duì)其他刺激物做出反應(yīng) (‘NoGo’試次)。由于“Go”試次的比例通常會(huì)很大，被試會(huì)形成占優(yōu)的反應(yīng)傾向，這對(duì)NoGo-試次的反應(yīng)克制的執(zhí)行過程提出了很高的要求。正如表 3所示，PD患者中的NoGo-P3振幅有所減弱。注意Beste et al. (2009a), Bokura et al. (2005), 以及Pulvermüller et al. (1996) 研究報(bào)告的是服用多巴胺類藥物的帕金森患者，而Beste et al. (2010) 研究報(bào)告的結(jié)果是停用多巴胺類藥物的帕金森患者。在Beste et al. (2009a, 2010)的研究中，對(duì)照組和PD患者之間的P3潛伏期沒有明顯的差異。在Beste et al. (2009a)的研究中PD患者的NoGo-P3潛伏期減去Go-P3潛伏期的差異有所增強(qiáng)；然而，這種效應(yīng)受限于Go/NoGo任務(wù)的版本，該任務(wù)涉及刺激和反應(yīng)之間的語義不一致 (比如, ‘STOP’表示 Go-試次以及‘PRESS’表示NoGo-試次), 因此對(duì)執(zhí)行控制的要求特別高。此外，Bokura et al. (2005) 發(fā)現(xiàn)PD患者中的NoGo-P3潛伏期延長，而Go-P3的潛伏期與對(duì)照組沒有差異。對(duì)PD患者采用的Go/NoGo任務(wù)的兩項(xiàng)ERP研究顯示，PD患者的N2振幅普遍增強(qiáng)（也就是更多負(fù)值）。這些研究在準(zhǔn)確的N2振幅效應(yīng)上有所不同：雖然Beste et al. (2009a) 發(fā)現(xiàn)了PD中NoGo-N2振幅的增加，但是Beste et al. (2010)后來的研究報(bào)告PD患者的NoGo-減去-Go N2振幅差異沒有發(fā)生改變。然而，另一個(gè)研究報(bào)告了PD患者中的NoGo-減去-Go N2 振幅差異變小。只有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了PD患者的N2潛伏期普遍延長，而NoGo-減去-Go N2 的潛伏期差異在PD 中似乎沒有改變。總而言之，現(xiàn)有的評(píng)估Go/NoGo任務(wù)中ERPs的研究都得到了相當(dāng)不一致的結(jié)果，唯一的例外就是有4個(gè)研究報(bào)告了PD患者中NoGo-P3振幅的減弱。僅有的沒有報(bào)告PD患者中NoGo-P3振幅減弱的研究是針對(duì)停用多巴胺藥物的PD患者。然而，由于研究設(shè)計(jì)和ERP測(cè)量的異質(zhì)性，這些數(shù)據(jù)的合理整合遭到了阻礙。

4.2 N2: 沖突處理

沖突處理的ERP指標(biāo)通常在干擾任務(wù)中得到檢驗(yàn)，自動(dòng)化地處理干擾了任務(wù)相關(guān)反應(yīng)的選擇。一個(gè)著名的例子就是Stroop任務(wù) (Stroop, 1935)。在任務(wù)中，一個(gè)有顏色的單詞的特性可以干擾被試說出該詞的顏色的能力。然而，在PD中沒有沖突處理的ERP研究是基于Stroop任務(wù)的。表 4 提供了現(xiàn)有的ERP研究的細(xì)節(jié)，檢驗(yàn)了使用其他干擾任務(wù)的沖突處理。表4 PD病人中的干擾任務(wù)中的N2、P3研究綜述

4.2.1 Simon任務(wù)

西蒙效應(yīng)指的是，當(dāng)任務(wù)無關(guān)的刺激位置與反應(yīng)位置相對(duì)應(yīng)時(shí)，對(duì)非空間刺激特征（如形狀、顏色等）的空間設(shè)置反應(yīng)會(huì)更快。比如，當(dāng)藍(lán)色刺激出現(xiàn)時(shí)，要求被試用左手按鍵，當(dāng)紅色刺激出現(xiàn)時(shí)，要求被試用右手按鍵。當(dāng)刺激出現(xiàn)在正確反應(yīng)手的對(duì)側(cè)位置時(shí)，反應(yīng)通常會(huì)比較慢，而且會(huì)產(chǎn)生更多的錯(cuò)誤。迄今為止，只有一項(xiàng)研究使用西蒙任務(wù)檢查了PD患者的N2振幅，報(bào)告了PD患者的N2振幅會(huì)下降。

4.2.2 Flanker任務(wù)

在?anker任務(wù)中，一個(gè)中心目標(biāo)刺激 (比如‘>’) 作為任務(wù)相關(guān)刺激，周圍是一致的(‘> > > > >’) 或者不一致的 (‘< < > < <’) 任務(wù)不相關(guān)的干擾刺激，典型的結(jié)果是任務(wù)不相關(guān)的干擾因素會(huì)自動(dòng)處理從而干擾任務(wù)相關(guān)的反應(yīng)的選擇。在flanker任務(wù)的不一致試次中可以觀察到顯著的額葉-中央?yún)^(qū)的N2波形。額葉-中央?yún)^(qū)的N2波形不僅對(duì)一致性敏感，也會(huì)受到連續(xù)試次的一致順序的調(diào)制：在不一致試次序列中，與下一個(gè)試次是一致時(shí)引發(fā)的N2相比，下一個(gè)試次是不一致時(shí)N2振幅會(huì)減弱。N2振幅的這種情景調(diào)節(jié)歸因于對(duì)環(huán)境沖突的出現(xiàn)或者消失的適應(yīng)，即沖突適應(yīng)效應(yīng)。對(duì)表 4 的審查發(fā)現(xiàn)，在flanker任務(wù)中長期用藥的PD患者的N2振幅沒有變化。同樣的，在長期用藥的PD患者中，一致性對(duì)N2振幅的影響是正常的，在不一致對(duì)比一致的試次下，引發(fā)了更大的N2振幅。然而，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在無癥狀（因此未用藥）的Parkin或者PINK1 突變攜帶者中，對(duì)于不一致試次的N2振幅減弱，這類病人被認(rèn)為是臨床前的PD患者。與此類似，未用藥的PD患者中發(fā)現(xiàn)N2一致效應(yīng)會(huì)減弱。在開始使用多巴胺能藥物治療后，N2一致效應(yīng)不再與控制組有差異，可能表明多巴胺能治療可以糾正無用藥PD患者的N2一致效應(yīng)的改變。因此，多巴胺能藥物治療在PD中N2一致效應(yīng)的作用在未來的研究中可以加以闡明。特別是，治療的效果應(yīng)該與學(xué)習(xí)效應(yīng)區(qū)分開來；這兩個(gè)因素（應(yīng)該）在Willemssen et al. (2011) 的研究中混淆了，在最初的測(cè)試中患者沒有被用藥，而在之后的測(cè)試中總是有用藥。當(dāng)在flanker任務(wù)中，其他ERP測(cè)量(N2 潛伏期、P3 振幅和潛伏期）在PD中都沒有發(fā)生改變。總的來說，這些證據(jù)表明在藥物治療的PD患者中，沖突處理的電生理相關(guān)因素沒有被改變。然而，N2振幅的一致效應(yīng)是否為PD患者的黑質(zhì)-紋狀體多巴胺耗竭提供了生物標(biāo)志物，并被多巴胺能藥物所抵消，這一點(diǎn)還有待進(jìn)一步研究。Flanker任務(wù)中N2振幅的情景調(diào)節(jié)在用藥的PD患者中是減弱的。具體來說，對(duì)照組被試表現(xiàn)初典型的一致性順序效應(yīng)，即在不一致的試次中，當(dāng)前面的試次是一致的，與前面的試次是不一致的相比，N2振幅大幅增強(qiáng)。相反，在PD患者中，N2振幅沒有受到一致順序的不同所影響。這一發(fā)現(xiàn)可能表明，PD患者的沖突適應(yīng)受到干擾；然而，一致順序效應(yīng)的功能意義還有待討論。另一研究將flanker任務(wù)和注意力轉(zhuǎn)移結(jié)合起來，使中央或者周邊的刺激在短系列試次中與任務(wù)相關(guān)，之后任務(wù)相關(guān)刺激的空間位置被來回改變。對(duì)照組的被試表現(xiàn)了這些系列試次中強(qiáng)烈的情景調(diào)節(jié)能力。特別是，在不一致試次中，N2和P3的振幅在轉(zhuǎn)移條件中得到增強(qiáng)，在重復(fù)條件中得到減弱。相反，用藥的PD患者沒有顯示出類似的N2和P3的情景調(diào)節(jié)的證據(jù)。綜上所述，這兩項(xiàng)研究表明，在PD中，相對(duì)于ERPs的flanker一致性效應(yīng)，對(duì)flanker任務(wù)中ERPs的情景調(diào)節(jié)分析可能是一個(gè)有效的工具。

4.3 Ne/ERN: 表現(xiàn)監(jiān)控

Flanker任務(wù)經(jīng)常被用來評(píng)估性能監(jiān)控的電生理相關(guān)因素，最常見的是錯(cuò)誤負(fù)波或者是錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)波。Ne/ERN 是反應(yīng)同步的ERP波形的額葉-中央?yún)^(qū)的早期負(fù)波，發(fā)生在錯(cuò)誤反應(yīng)后不久。正確的反應(yīng)也與一個(gè)不太明顯的同步性負(fù)波有關(guān)，它被稱為正確負(fù)波(Nc)或者正確相關(guān)負(fù)波 (CRN）。錯(cuò)誤反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步引起正向的反應(yīng)-同步的波形變化，這被稱為錯(cuò)誤的正波(Pe)。Pe 可以細(xì)分為早期的、額葉-中央?yún)^(qū)的 Pe 和晚期的、頂葉分布的Pe。最后，正確反應(yīng)后會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)同步的正向波形偏向(Pc)。

表 5 顯示了PD中出現(xiàn)的Ne/ERN 和 Nc/CRN。PD患者中減弱的 Ne/ERN振幅被反復(fù)的報(bào)告，大多數(shù)在flanker任務(wù)中出現(xiàn)，還有在simon任務(wù)中，Go/NoGo 范式和詞匯決策任務(wù)中。只有兩項(xiàng)研究報(bào)告了PD中的Ne/ERN的振幅沒有發(fā)生改變。看來，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的群體差異可能是因?yàn)檫@些研究使用的樣本較小的原因。相反的，Ne/ERN的潛伏期在PD中不會(huì)被改變。在對(duì)PD患者使用Simon任務(wù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)降低的Ne/ERN潛伏期，但在同一患者的flanker任務(wù)和Go/NoGo任務(wù)中Ne/ERN潛伏期沒有發(fā)生變化。這個(gè)結(jié)果(在4個(gè)研究中，沒有 PD-相關(guān)的Ne/ERN潛伏期差異，在一項(xiàng)多任務(wù)的研究中潛伏期減少) 與無效應(yīng)的隨機(jī)誤差方差一致。表5 帕金森病患者表現(xiàn)監(jiān)測(cè)的電生理測(cè)量研究綜述

Nc/CRN在4個(gè)研究中發(fā)現(xiàn)沒有振幅變化，而一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PD患者的Nc/CRN振幅增強(qiáng)。Nc/CRN潛伏期一直被認(rèn)為不受PD的影響。使用?anker任務(wù)， Simon任務(wù)，以及Go/NoGo任務(wù)來評(píng)估PD患者晚期Pe 振幅，沒有發(fā)現(xiàn)PD患者與對(duì)照組被試之間的差異。然而，有研究發(fā)現(xiàn)早期Pe以及 Pc 振幅減弱，而早期Pe 以及Pc 潛伏期正常。

4.4 PD患者中的Ne/ERN以及多巴胺能藥物治療

經(jīng)過綜述的結(jié)果顯示，在PD中表現(xiàn)監(jiān)控的神經(jīng)活是由Ne/ERN 振幅來評(píng)估的。然而，還需要更多的工作來剖析疾病和多巴胺能治療對(duì)PD的表現(xiàn)監(jiān)控的相對(duì)影響。眾所周知，多巴胺和表現(xiàn)之間的關(guān)系成倒U型，這意味著多巴胺水平不足和過高都會(huì)造成認(rèn)知任務(wù)的表現(xiàn)受損。在PD的早期臨床階段，產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞退化在黑質(zhì)中最為明顯，導(dǎo)致背側(cè)紋狀體嚴(yán)重的多巴胺衰竭，而中皮質(zhì)多巴胺投射以及腹側(cè)皮質(zhì)-紋狀體環(huán)路受到的影響較小。多巴胺能替代療法用于緩解與受影響的背側(cè)皮質(zhì)-紋狀體回路相關(guān)的運(yùn)動(dòng)癥狀，但同時(shí)，通過過量使用，依賴于完整的前額和腹側(cè)皮質(zhì)-紋狀體回路的功能也會(huì)受損。因此，大多數(shù)相關(guān)的Ne/ERN發(fā)現(xiàn)仍然可能是由于PD患者前額葉皮層或者腹側(cè)紋狀體的多巴胺水平過高，而不是由于背側(cè)紋狀體的多巴胺耗竭。表 5 的結(jié)果顯示，大部分相關(guān)結(jié)果來自于服用了多巴胺藥物的PD患者，可能是由于多巴胺能藥物導(dǎo)致前額葉皮層和/或腹側(cè)紋狀體多巴胺水平過高。除了Holroyd et al. (2002)的研究外，所有這些研究都顯示，在未用藥或停藥的PD患者中，Ne/ERN 振幅減弱，這表明多巴胺水平不足，干擾了表現(xiàn)監(jiān)控的神經(jīng)活動(dòng)。在接受和不接受（或者未接受）多巴胺能代替療法的PD患者之間進(jìn)行直接比較的情況很多。Willemssen et al. (2008) 研究了18名處于早期PD患者（平均UPDRS第三部分用藥=10.8；非用藥=14.8）。這些作者進(jìn)行了個(gè)體內(nèi)的比較，他們平衡了用藥和停藥測(cè)試之間的順序。沒有發(fā)現(xiàn)急性多巴胺能藥物對(duì)Ne/ERN振幅的影響。比較了無用藥和長期用藥的患者的研究并沒有發(fā)現(xiàn)這兩組之間Ne/ERN振幅差異，無論是后者在用藥時(shí)還是在測(cè)試期間停藥時(shí)。在最近的一項(xiàng)研究中，Siegert et al. (2014) 發(fā)現(xiàn)多巴胺能治療對(duì)flanker任務(wù)表現(xiàn)的影響是不同的，這個(gè)效應(yīng)取決于患者的年齡和發(fā)病時(shí)間，支持了早發(fā)PD的年輕患者的多巴胺劑量過多效應(yīng)，而這些行為的改變對(duì)應(yīng)了Ne/ERN振幅的調(diào)節(jié)。

4.5 NoGo-P3, N2,以及Ne/ERN: 總結(jié)和未來方向

從回顧的關(guān)于PD執(zhí)行功能障礙的ERP研究中，有相當(dāng)好的證據(jù)表明，在用藥的PD患者中，NoGo-P3振幅減弱。N2的數(shù)據(jù)結(jié)果就沒有這么明確了，但是它給了一個(gè)方向，就是N2振幅在有患PD風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中（即與PD相關(guān)的基因突變的癥狀前攜帶者）以及無用藥者中可能會(huì)減弱，但在長期用藥的患者中則不會(huì)。因此，N2振幅可能給PD提供了黑質(zhì)-紋狀體多巴胺衰竭的生物標(biāo)志物。在flanker任務(wù)中，分析N2振幅的情景調(diào)節(jié)是該方向上進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)的一個(gè)選擇。總的來說，PD的Ne/ERN振幅結(jié)果發(fā)現(xiàn)為PD執(zhí)行功能的神經(jīng)基質(zhì)紊亂提供了強(qiáng)有力的證據(jù) (圖. 3, 右側(cè))。綜上所述，總結(jié)的Ne/ERN數(shù)據(jù)表明，多巴胺水平不足和過高都會(huì)損害PD的性能檢測(cè)。我們?cè)趫D 4 (左側(cè))中描述了我們從這些文獻(xiàn)綜述中得到的主要結(jié)論。

圖4 （A）假設(shè)多巴胺水平(疾病的主要影響：背側(cè)紋狀體的多巴胺嚴(yán)重消耗；提出多巴胺能治療的作用：腹側(cè)紋狀體和前額葉皮質(zhì)多巴胺過量)和ERP波幅絕對(duì)值之間的倒U型關(guān)系的說明。（B）回顧的證據(jù)為個(gè)體內(nèi)ERP研究提供了可檢驗(yàn)的預(yù)測(cè)。具體來說，停止服用多巴胺能藥物的PD患者NoGo-P3數(shù)據(jù)的波幅值與健康對(duì)照組相似(即年齡分層最佳值)，而服用多巴胺能藥物的PD患者NoGo-P3數(shù)據(jù)的波幅值較弱(紅色部分)。無論是否服用多巴胺能藥物，PD患者的Ne/ERN波幅都將減弱(藍(lán)色顯示)。

5 在其他認(rèn)知領(lǐng)域探索ERPs的方法

5.1 語言

在具有影響力的語言的陳述性/程序性模式的影響下，研究了帕金森病的語言加工。該模型認(rèn)為，（陳述性）心理詞匯在顳葉皮層表征，而（程序性）心理語法則是依賴于額葉皮層和基底神經(jīng)節(jié)的完整性。根據(jù)這一觀點(diǎn)，PD患者似乎在句法處理上有困難，但是在語義上卻沒有。ERP分析已經(jīng)被證明對(duì)解釋產(chǎn)生這種分離是非常有用的。與最后一個(gè)詞是符合個(gè)人期望的句子相比（如“The shirt has been ironed.”），當(dāng)一句話里的最后一個(gè)詞在語義上不一致的時(shí)候（如“The thunderstorm has been ironed.”）這些不一致的詞就會(huì)引發(fā)一個(gè)中央頂區(qū)的負(fù)波，N400。相反，與句法正確的事件相比（如the “to”in “The mother induced to watch the children.”），違反句法的事件 (如, the “to” in “The mother agreed to adopt the child.”)會(huì)引發(fā)中央頂葉的正波P600。因此，N400和 P600可以被分別看作是語義和句法處理相關(guān)的電生理信號(hào)。在用藥非癡呆的PD患者中，發(fā)現(xiàn)N400沒有被改變，而P600似乎受到了疾病的影響此外，雖然P600的振幅與PD的句法正確性沒有明顯的區(qū)別，但早期的自動(dòng)理解過程 (由Early Left Anterior Negativity, ELAN表示) 似乎在很大程度上得到了保留。這些分析被認(rèn)為可以證明，句法而不是語義，以及晚期整體加工而不是早期自動(dòng)加工受到了PD的影響。然而，需要注意的是，這些差異是基于PD中根本就不存在顯著的P600效應(yīng)，而不是與健康人群相比較后PD患者的P600得到顯著降低。未來的研究可以包含更大的樣本量，需要將P600效應(yīng)的缺失作為PD患者中句法整合改變的相關(guān)因素，將PD病理的影響從多巴胺能治療對(duì)語言處理的影響中分離。

5.2 記憶

在關(guān)于新異處理的章節(jié)，我們已經(jīng)討論了這樣的觀察結(jié)果：PD患者缺乏典型的von Restorff 效應(yīng)（即，當(dāng)一個(gè)單詞以新字體進(jìn)行書寫時(shí)，記憶效果更好），這可能是由于對(duì)新異信息的注意資源分配的失敗所造成。這個(gè)發(fā)現(xiàn)與PD記憶過程中ERP相關(guān)的進(jìn)一步研究一致。 Kida et al. (2007) 向患者和健康對(duì)照組展示了一系列陌生的面孔，并對(duì)比了第一次呈現(xiàn)的面孔所引起的ERPs和后來重復(fù)的相同刺激所誘發(fā)的電位。與新面孔相比，健康對(duì)照組在刺激呈現(xiàn)后300到500ms之間顯示出增強(qiáng)的正波。這種ERP的重復(fù)正波在PD患者中是不存在的，這可能表明了與這個(gè)疾病相關(guān)的記憶障礙。為了支持這一結(jié)論，本研究中收集的反應(yīng)潛伏期和準(zhǔn)確性數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PD患者在判斷新刺激是新異的存在困難。有一項(xiàng)類似的研究使用單詞聽覺呈現(xiàn)方式，也發(fā)現(xiàn)了相同的識(shí)別障礙。與PD相關(guān)的記憶障礙伴隨著負(fù)波振幅的下降，其峰值與 Kida et al. (2007)分析的在同一潛伏期范圍內(nèi)。因此，N400-類的波形似乎反映了PD中識(shí)別記憶的改變，這一結(jié)論被Tachibana et al. (1999)的研究進(jìn)一步證明。與第一次呈現(xiàn)相比，當(dāng)重復(fù)發(fā)生在連續(xù)試次中，多達(dá)77個(gè)詞被穿插在第一次和第二次呈現(xiàn)之間，詞的第二次呈現(xiàn)會(huì)使健康對(duì)照組的N400-類的振幅下降。然而，在PD患者中，這種ERP重復(fù)效應(yīng)只存在于當(dāng)單詞直接重復(fù)時(shí)，而當(dāng)重復(fù)發(fā)生在5個(gè)單詞后時(shí)，效應(yīng)消失。這三項(xiàng)關(guān)于N400事件范圍內(nèi)ERP波形調(diào)節(jié)的研究表明，PD的記憶過程發(fā)生了一系列的改變，尤其是當(dāng)它涉及到輸入的刺激信息和最近的記憶環(huán)境整合時(shí)。

此外，Lee et al. (2010) 指出，PD患者的視覺工作記憶可能存在缺陷。在這項(xiàng)研究中，要求被試記住出現(xiàn)在屏幕一側(cè)的物體的朝向。在800ms的短暫記憶時(shí)間后，屏幕會(huì)重新出現(xiàn)這個(gè)物體，被試必須指出物體的朝向是否改變。在記憶保持階段，對(duì)側(cè)延遲活動(dòng)（contralateral delay activity，CDA）被測(cè)量為刺激呈現(xiàn)一側(cè)的后部電極上的持續(xù)負(fù)波。CDA的振幅可能反應(yīng)了工作記憶中的項(xiàng)目數(shù)量。對(duì)比健康控制組，PD患者的CDA振幅減弱，可能表明PD患者在視覺工作記憶中保留所有相關(guān)信息是困難的。

5.3 決策中的反饋評(píng)價(jià)

基于價(jià)值的決策在PD患者中是一個(gè)令人感興趣的問題，因?yàn)檫@種認(rèn)知功能與多巴胺能腦網(wǎng)絡(luò)之間關(guān)系密切。

雖然已被反復(fù)證明PD患者在多種選擇間需要做出適應(yīng)性的決策的任務(wù)中的表現(xiàn)有所損害，但這種缺陷似乎不是普遍的。首先，當(dāng)病人停止服用多巴胺類藥物時(shí)，PD的決策通常會(huì)得到改善。其次，PD對(duì)決策過程的不同階段的影響程度似乎不一樣。最近的一項(xiàng)元分析結(jié)果表明，與PD相關(guān)的決策缺陷在很大程度上可以歸于后期的反饋評(píng)估過程的改變。ERP技術(shù)提供了進(jìn)一步的可能性，以進(jìn)一步在皮質(zhì)水平上研究這一假設(shè)。例如，在Mapelli et al. (2014)的研究中，將治療中的HC和PD患者在賭博任務(wù)中引發(fā)的對(duì)積極反饋刺激和消極反饋刺激的ERPs進(jìn)行對(duì)比。根據(jù)使用類似范式的多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，在HC中，負(fù)性結(jié)果在刺激開始后約300ms引發(fā)了一個(gè)相對(duì)額葉中央?yún)^(qū)的負(fù)波。這種所謂的反饋相關(guān)負(fù)波 (FRN)在患者組是不存在的，這表明PD患者的神經(jīng)反應(yīng)不能區(qū)分積極和消極的結(jié)果。這一證據(jù)表明，PD的負(fù)面反饋處理受損，這也是本研究中發(fā)現(xiàn)PD患者的任務(wù)表現(xiàn)沒有隨著時(shí)間的推移而明顯改善的原因。在另一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)與PD相關(guān)的FRN（反饋相關(guān)負(fù)波）振幅降低在表現(xiàn)出較高冷漠的患者中尤為明顯。

與PD相關(guān)的對(duì)反饋價(jià)值的不敏感性不僅在反饋刺激的結(jié)果呈現(xiàn)后變得明顯，而且對(duì)這些事件的預(yù)期也是如此。在前額中央位置的刺激前負(fù)波?(SPN) 通常在動(dòng)機(jī)意義重大的事件的發(fā)生是可以預(yù)測(cè)的時(shí)候放大。這一觀點(diǎn)也得到了Mattox等人(2006)的支持，他們發(fā)現(xiàn)在HC中，與低獎(jiǎng)勵(lì)值相比，高獎(jiǎng)勵(lì)值之前的SPN振幅更大。然而，在PD患者中，這一效應(yīng)被逆轉(zhuǎn)，提示PD對(duì)結(jié)果的預(yù)期效發(fā)生嚴(yán)重改變。

盡管關(guān)于PD決策的ERP研究數(shù)量少得驚人，但這些研究在結(jié)果評(píng)估階段描繪了PD相關(guān)損害的一致圖景。未來的研究需要對(duì)比決策過程的不同階段，并區(qū)分原發(fā)疾病病理和多巴胺能藥物的影響。

5.4 情感

Wieser et al. (2006) 首次研究了PD患者情緒處理的ERP相關(guān)因素，他們要求被試對(duì)積極和消極視覺刺激相關(guān)的情緒喚醒進(jìn)行評(píng)分。對(duì)比健康控制組，PD患者對(duì)高度喚醒的刺激以及負(fù)面情緒的圖片評(píng)價(jià)為不興奮。早期頂葉負(fù)波(EPN)，一種刺激開始后200ms出現(xiàn)的ERP波形，可以證明它是隨著情緒喚醒而變化的。但是在PD被試中，并沒有任何變化。這些結(jié)果與Dietz et al. (2013)的研究一致，顯示在沒有任何早期ERP變化的情況下，對(duì)比健康控制組，PD患者將不愉快的刺激評(píng)價(jià)為比愉快的刺激更少地喚醒。這一發(fā)現(xiàn)伴隨著對(duì)不愉快刺激的晚期頂葉中央正波的選擇性降低。有趣的是，這種對(duì)厭惡刺激的情緒反應(yīng)降低的模式可能與患者的冷漠得分有關(guān)，因此與PD中最普遍的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一有關(guān)。

當(dāng)PD患者被明確要求辨別情緒刺激的價(jià)值時(shí)，與PD相關(guān)的差異也可以在信息處理的早期階段被識(shí)別出來。在Wieser et al. (2012) 最近的一項(xiàng)研究中，被試需要從面部表情中區(qū)分出不同的情緒類別。在健康對(duì)照組中，對(duì)比中性臉，EPN在有情緒的面部刺激中得到了增強(qiáng)，但是在PD患者中卻沒有出現(xiàn)。然而，情緒識(shí)別率在兩組之間卻沒有差別。聽覺ERP范式也被用來研究PD患者對(duì)情緒語言的感知。Schr?der et al. (2006) 通過在一個(gè)oddball程序中使用悲傷和快樂地說出目標(biāo)詞實(shí)驗(yàn)，來表明患者在分別情緒語調(diào)方面存在困難。這種表現(xiàn)下降也能夠反映在ERP水平上，PD患者對(duì)快樂目標(biāo)詞的P3b振幅下降，但是對(duì)悲傷目標(biāo)詞卻沒有。Garrido-Vásquez et al. (2013) 的進(jìn)一步研究證明，當(dāng)健康對(duì)照組被要求從語調(diào)中檢測(cè)到不同情緒時(shí)，與中性語調(diào)相比，恐懼和厭惡語調(diào)的P2波幅降低。雖然同樣的模式在主要表現(xiàn)在右側(cè)運(yùn)動(dòng)癥狀的PD患者中也能觀察到，但在表現(xiàn)左側(cè)運(yùn)動(dòng)癥狀的患者中卻沒有這樣的效應(yīng)。本研究在為PD早期情緒識(shí)別過程的改變提供額外的ERP證據(jù)的同時(shí)，也強(qiáng)調(diào)了不對(duì)稱神經(jīng)元退行性改變對(duì)理解PD相關(guān)認(rèn)知變化的重要性。

總而言之，當(dāng)病人被明確地指示去分辨情緒內(nèi)容時(shí)，PD的情緒處理相關(guān)的ERP因素似乎對(duì)情緒內(nèi)容不太敏感。然而，這種敏感性的缺失卻與較差的情緒識(shí)別表現(xiàn)不太一致。此外，ERP的證據(jù)表明，PD患者對(duì)比健康控制組更少被情緒刺激所喚醒，未來需要在這一領(lǐng)域有著更深的研究，確定這一現(xiàn)象在理解PD相關(guān)的冷漠和抑郁癥狀中的作用。

6 總結(jié)、開放性問題以及未來的研究方向

我們回顧了現(xiàn)有的關(guān)于PD中ERP研究的結(jié)果。主要結(jié)論總結(jié)在表 6。我們發(fā)現(xiàn)PD的ERP研究主要有兩種說法。他們的結(jié)果總體上與認(rèn)知功能障礙的“雙癥假說”基本一致，這種一致性構(gòu)成了綜述的一個(gè)重點(diǎn)。“雙癥假說”確立了PD中的一個(gè)認(rèn)知功能障礙群體，包括輕微認(rèn)知損傷的非癡呆PD患者，主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能的缺失。與PD相關(guān)的執(zhí)行功能障礙可能反映了前額紋狀體的改變，他們對(duì)多巴胺能治療敏感。有相當(dāng)好的證據(jù)證明，用藥的PD患者的NoGo-P3振幅會(huì)減弱，而不太明確的證據(jù)表明，有PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的人（由與PD相關(guān)的基因突變確定）以及未用藥的PD患者的沖突-N2振幅會(huì)降低。此外，關(guān)于Ne/ERN振幅持續(xù)減弱的數(shù)據(jù)表明，多巴胺的不足或過量都會(huì)損害PD的表現(xiàn)監(jiān)控（圖4）。

表6 PD中的認(rèn)知ERPs的主要發(fā)現(xiàn)

第二種PD患者表現(xiàn)出非額葉認(rèn)知功能的下降(如視覺空間能力)，在疾病的早期階段，這些認(rèn)知功能障礙的存在可以預(yù)測(cè)PDD的快速發(fā)展。PDD是一種癡呆癥，原因是顳葉和頂葉皮質(zhì)區(qū)以及邁內(nèi)特基底核的退化。我們發(fā)現(xiàn)有很好的證據(jù)支持PDD的P3b潛伏期延長，這表明刺激評(píng)估的持續(xù)時(shí)間延長了。還發(fā)現(xiàn)，在PDD中，多巴胺能藥物對(duì)P3b潛伏期延長的影響缺乏一致性。綜上所述，PDD的P3b潛伏期延長似乎不是由PD特有的神經(jīng)退行性（也就是黑質(zhì)-紋狀體多巴胺耗竭）引起的。其他形式的癡呆也會(huì)引起P3b潛伏期的延長，例如AD，這也進(jìn)一步證明了這個(gè)結(jié)論。因此，P3b潛伏期延長可以作為PD癡呆癥存在的生物標(biāo)記，但這缺乏病理學(xué)上的規(guī)范性。MMN數(shù)據(jù)就沒有這么明確了，但MMN振幅在PPD中可能會(huì)以一種病理學(xué)上特別的方式減弱，這表明路易體相關(guān)的神經(jīng)退行中特殊的干擾感知處理。P3b潛伏期延長和MMN振幅減弱之間病理特性存在差異的一個(gè)原因可能是由于這些頭皮記錄的ERPs的神經(jīng)起源：P3b起源于后部皮質(zhì)區(qū)域，而沒有來自前額葉區(qū)域的貢獻(xiàn)；而MMN產(chǎn)生于雙側(cè)聽覺皮質(zhì)，但有一個(gè)來自右側(cè)前額皮質(zhì)的額外貢獻(xiàn)。

總之，回顧的這些研究表明，ERPs可以作為PD認(rèn)知障礙不同方面的可行的生物標(biāo)記。NoGo-P3, 沖突-N2, 以及最有效的?Ne/ERN 振幅的減弱可能表示了PD執(zhí)行功能的改變，這可能與早期黑質(zhì)-紋狀體和后期中皮質(zhì)多巴胺耗竭有關(guān)。相反，P3b潛伏期的延長和MMN振幅的減弱似乎對(duì)PPD的出現(xiàn)敏感。在尋找PPD生物標(biāo)記方面，之前的研究已經(jīng)表明腦脊液淀粉樣蛋白-β水平、總tau和磷酸化tau水平對(duì)鑒別PDD和非癡呆PD患者的作用。在結(jié)合這些生物標(biāo)記之后，本文確定的電生理指標(biāo)可以為疾病診斷和預(yù)測(cè)的多模態(tài)方法作出貢獻(xiàn)。

盡管本文首次完整記錄了該領(lǐng)域所取得的進(jìn)展，許多問題還亟待解決。例如，需要更進(jìn)一步的研究來說明ERPs是否能夠作為認(rèn)知癥狀的常規(guī)評(píng)估手段。作為認(rèn)知過程的相關(guān)因素，ERPs可能比傳統(tǒng)的神經(jīng)心理測(cè)試更準(zhǔn)確地反映出PD和PDD中哪些確切的認(rèn)知功能被破壞了。在這個(gè)方面，重要的是ERP技術(shù)為評(píng)估認(rèn)知功能提供了獨(dú)特的解決方案，特別是在運(yùn)動(dòng)障礙或者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病患者中，因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)障礙可能會(huì)混淆神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試的結(jié)果。在這些疾病中，ERPs也可以促進(jìn)對(duì)認(rèn)知變化的監(jiān)控和對(duì)認(rèn)知障礙新療法的評(píng)估。

此外，ERP可能有助于識(shí)別PD患者有意義的亞族群 (比如PDD患者)。解決這個(gè)問題的一個(gè)方法是使用ERP數(shù)據(jù)來對(duì)個(gè)體進(jìn)行分類，比如，作為患有某種疾病的患者群體的成員或者作為沒有患這種疾病的群體成員。這種技術(shù)已經(jīng)被成功地用來區(qū)分患有精神分裂癥患者，尤其在使用多種范式和結(jié)果變量時(shí)。

最后，如果ERP能夠用來預(yù)測(cè)疾病進(jìn)程和治療反應(yīng)的個(gè)體差異，那么這個(gè)方法就會(huì)變得更加有用。比如，P3b潛伏期是否提供了一個(gè)生物指標(biāo)可以用來預(yù)測(cè)——疾病早期——發(fā)展為疾病晚期的PD癡呆這個(gè)問題就很有趣。另一個(gè)可能性就是，NoGo- P3, N2, 以及?Ne/ERN 振幅測(cè)量可以用來確定個(gè)別PD患者的多巴胺能治療的劑量。然而，目前應(yīng)用于PD研究的ERP技術(shù)存在局限性。在ERP用來作為對(duì)PD患者護(hù)理的一個(gè)有價(jià)值的貢獻(xiàn)之前，這些限制需要值得注意。由于樣本量較小，大部分單被試研究的統(tǒng)計(jì)效力都不足以用來檢測(cè)到感興趣的效應(yīng)值。足夠的統(tǒng)計(jì)效力和高信度的結(jié)果最好通過多位點(diǎn)、大樣本的研究來執(zhí)行 (比如, N > 500)。一些多位點(diǎn)、大樣本的精神疾病的研究證明ERP技術(shù)在這些類型的研究中是可行的。進(jìn)行多位點(diǎn)、大樣本的研究的基本前提是充分標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估方案。迄今為止，各項(xiàng)研究在刺激材料、記錄程序、反應(yīng)模式和分析方法方面的差異較大。標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)估方案不僅是進(jìn)行多位點(diǎn)、大樣本研究的需要，也是在臨床實(shí)踐中實(shí)施ERPs的先決條件。感覺誘發(fā)電位的評(píng)估在臨床實(shí)踐中被用作感覺功能的一個(gè)客觀測(cè)量指標(biāo)，是作為ERP技術(shù)在臨床成功實(shí)踐的例子。

大多數(shù)之前關(guān)于PD的ERP研究依賴于比較小樣本PD患者和對(duì)應(yīng)的控制組之間的組間比較，往往用于研究特定的ERP波形在PD中是否“正常”或者有所改變。為了發(fā)揮ERPs作為診斷工具的潛力，提出更加精確的問題，比如ERPs對(duì)于PD的認(rèn)知損傷的生物標(biāo)記是更加隨狀態(tài)變化（比如，對(duì)個(gè)體內(nèi)的波動(dòng)敏感）還是更加隨特質(zhì)變化（比如，穩(wěn)定地跨個(gè)體的波動(dòng)）。這些證據(jù)都表明延長的P3b潛伏期應(yīng)該被視為PD癡呆的認(rèn)知能力下降的特質(zhì)性標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)它很大程度上獨(dú)立于多巴胺能的波動(dòng)。然而，仍需要確定NoGo-P3, N2, 以及?Ne/ERN的振幅減弱在多大程度上對(duì)多巴胺能波動(dòng)敏感。個(gè)體內(nèi)設(shè)計(jì)可以研究不同類型和劑量的多巴胺能治療的影響，可能有助于厘清多巴胺和PD執(zhí)行過程的ERPs之間的關(guān)系。這些研究應(yīng)該最好用安慰劑控制組以及平衡設(shè)計(jì)來消除一些之前藥物研究出現(xiàn)的混淆因素。圖4（右圖）顯示了個(gè)體內(nèi)設(shè)計(jì)從以往的數(shù)據(jù)中得到可測(cè)試的預(yù)測(cè)性。

PD手術(shù)治療的進(jìn)展，也就是DBS促進(jìn)了對(duì)PD患者的ERP測(cè)量神經(jīng)解剖基礎(chǔ)的研究。與之前提到的多巴胺能治療狀態(tài)的個(gè)體內(nèi)比較類似，可以在刺激狀態(tài)和非刺激狀態(tài)進(jìn)行被試內(nèi)比較。這種研究可能有助于揭示受刺激的基底神經(jīng)節(jié)對(duì)特定認(rèn)知過程的作用以及它們的ERPs相關(guān)。此外，DBS允許從受刺激部位直接進(jìn)行電生理記錄(比如，記錄局部場(chǎng)電位)，從而提供了在神經(jīng)元群體水平上檢查認(rèn)知過程的電生理關(guān)系的可能性。

綜上所述，我們認(rèn)為該領(lǐng)域取得的進(jìn)展代表了目前普遍未得到認(rèn)可的科學(xué)成果。ERP測(cè)量應(yīng)追求多位點(diǎn)、大樣本的研究以及縱向研究將會(huì)推動(dòng)該領(lǐng)域向前邁進(jìn)，促進(jìn)PD中ERPs的臨床效力及應(yīng)用。

總結(jié)

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