計算機輔助藥物設計中的分子動力學模擬

計算機輔助藥物設計中的分子動力學模擬

肖旭東

一、分子動力學概述

隨著生命科學理論和計算分析方法的快速發展，新藥研究已經進入一個全新的時期，計

算機輔助藥物設計正是其中的領頭技術，通過虛擬篩選潛在的藥物小分子，可以大大降低新

藥研發的成本。 分子動力學(MD)模擬作為計算生物學的一個分支，為研究蛋白質動力學行

為、蛋白質動態相互作用和生物網絡分析提供了新視角、新途徑，可以從更微觀的角度(分

子水平)研究藥物靶點蛋白的結構和其它各種性質，實現高效準確的虛擬篩選。

分子動力學歷年發表的文章總數

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1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020

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圖1. 使用分子動力學模擬發表的SCI 論文數 。

分子動力學是一門結合物理，數學和化學的綜合技術。分子動力學是一套分子模擬方法，

該方法主要是依靠牛頓力學來模擬分子體系的運動，以在由分子體系的不同狀態構成的系統

中抽取樣本，從而計算體系的構型積分，并以構型積分的結果為基礎進一步計算體系的熱力

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學量和其他宏觀性質 。

目前，比較流行的分子動力學軟件主要有：AMBER、CHARMM、NAMD、GROMACS。前兩個軟

件開發得比較早，功能多樣、使用率高，但是收費；后兩個則是開源的，可以免費使用。如

果有需要學習，它們的官網上都有合適的教程。

2013 年諾貝爾化學獎授予了這個領域的三位科學家，表彰他們為大分子體系建立了多

尺度模型 (即動力學的理論基礎)。其中Martin Karplus 即為CHARMM 研究小組的領頭人。

The Nobel Prize in Chemistry 2013

Martin Karplus Michael Levitt Arieh Warshel

The Nobel Prize in Chemistry 2013 was awarded jointly to Martin Karplus, Michael Levitt and

Arieh Warshel "for the development of multiscale models for complex chemical systems" 3

Martin Karplus 關于分子動力學的獲獎演講 (點擊圖像)

圖2.動力學模擬結果分析示例。A 為蛋白質口袋區域分析，網格處即為口袋；B 為蛋白質表

面靜電勢分析，口袋處位于高靜電勢區域；C 表示蛋白質中一個氨基酸突變后生成了一個新

的口袋，在淺黃色口袋下方出現了一個藍紫色口袋，進一步分析表明這個口袋也是一個潛在

的藥物結合位點。4

二、分子動力學在藥物設計中的應用情景

隨著對生物大分子的深入研究，靶點蛋白與小分子配體的相互作用，已經從傳統認識上

的“鑰匙和鎖”機制，轉變成一種“手和手套”的誘導匹配(induce-fit)機制。這是因為

科學家們逐漸認識到，蛋白質和配體的柔性使它們在相互結合時會尋求最吻合、能量最低的

構象。

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因此分子動力學在計算機輔助藥物設計中的用途主要有三點 ：

1.在對接前，優化蛋白結構。

一方面，優化同源建模技術得到的蛋白質結構，蛋白質同源建模通常都基于特定的算法

與數據庫的搜索，對于非保守區域的氨基酸，其結構往往有較高的隨機性，準確度不夠，因

此需要基于分子力場的動力學模擬技術予以結構優化；另一方面，需要搜索蛋白質受體的構

象空間，為分子對接提供多個有代表性的蛋白構象。

2. 在對接后，驗證篩選結果，提高命中率。

由于分子對接和藥效團等虛擬篩選方法，受限于篩選速度的需要，準確率不高，因此一

般需要從篩

總結

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