計算機輔助藥物設計即利用計算機的計算，邏輯判斷，圖形顯示等功能進行藥物設計。目前廣泛應用于藥物研發中，在農藥，天然藥物多靶點研究中都起到了重要作用，極大地縮短了藥物研發的時間。

概述

隨著計算機科學的進步，以及數學、化學、物理學、生物化學、藥物化學、分子生物學和結構生物學等基礎學科的發展，利用量子化學、分子力學、分子動力學計算，以及用計算機圖形學、數據庫技術、人工智能技術進行藥物分子設計的研究在不斷地發展、豐富和完善，從而推動藥物設計理論和技術的不斷發展。藥物結構及其活性關系的研究已由以往的二維平面分析上升到如今的三維空間研究，開辟了藥物研究的新天地。根據理論計算數據和物理化學測定數據，使用計算機分子圖形模擬功能，可以展示已知三維結構的生物大分子，顯示模擬藥物與受體間契合情況，并計算相互作用的能量變化，研究藥物分子的藥效構象、誘導契合和與受體作用的動態過程，設計出新的藥物分子;還可以預測僅知一級結構的生物大分子的三維結構，進而反推出作用于該生物大分子的藥物應有的結構式和空間結構;還能根據一系列同類藥物的結構活性數據，抽提出藥物作用的基本結構，間接地設計出新的藥物分子;此外，還可進一步優化藥物的分子結構，增加藥物與受體之間的作用強度，或提高藥物.的生物利用度。它不僅能夠大大減少尋找新藥的盲目性和偶然性，也能為藥物學家提供理論思維形象化的表達，是藥物設計強有力且方便、直觀的手段。

計算機輔助藥物設計( 簡稱 CADD 技術) ，是一種以計算機化學為基礎，通過計算機的模擬來預測試和計算配體與受體生物大分子之間的關系，從而進行先導化合物的優化與設計。CADD 技術可以大大縮短新藥的開發周期，并降低開發成本，是我國醫藥產業擺脫依賴仿制，縮小與世界先進水平之間的差距。CADD 使新藥的開發已成為不同領域的新理論、新方法和新技術組合的系統工程，其中包括蛋白組學、基因組學、計算化學、組合化學、結構生物學、生物信息學、化學信息學以及高通量篩選( HTS) 等相互滲透、緊密結合的多學科協同研究。受體－配體作用假說和分子模擬是 CADD 的理論基礎，根據受體結構是否已知，可將 CADD 技術分為間接藥物設計( 即基于配體的藥物設計，LBDD) 和直接藥物設計( 即基于結構的藥物設計，SBDD) 兩種方式。

直接藥物設計(SBDD)可分為三部分：

活性位點分析

基于靶點結構的虛擬篩選

全新藥物設計

間接藥物設計(LBDD)分為三部分：

藥效團模型法的建立：活性類似物法(AAA)、藥效團模型法

基于配體相似性的虛擬篩選

3D-QSAR方法：假想受點點陣(HSAL)、分子形狀分析(MSA)、比較分子場分析法(CoMFA)

CADD方法

現階段CADD主流方法有兩種，分別是配體小分子藥物設計和靶點結構藥物設計。

配體小分子設計

配體小分子設計是一種針對未知受體結構進行藥物分子設計的方法，其是利用定量構效關系和藥效團模型的藥物設計方法，是一種適合用于先導化合物發現與優化的方法。通過定量構效的方法對化合物的結構信息、理化參數和生物活性進行分析后建立模型，然后通過專門的方法對分子模型的結構和活性間的變化規律進行分析并與數據庫中保有信息進行比對，從而發現一種或優化小分子的活性結構和可能結構。這種設計方法是針對于位置受體結構的設計方法，屬于一種不定向但定性的藥物設計方法，有點類似于傳統藥物設計中普篩的思路。

靶點結構設計

與配體小分子設計不同，靶點結構設計面對的是已知的受體，通過分析受體結構特征和藥物分子間的相互作用來探究藥物活性分析的作用和作用效果，從受體和藥物分子間的位置和能量匹配識別進行藥物設計。但是這種方法具有一定的局限性，首先需要知道目標結構和其分子活性結構，利用數據庫篩選從庫中找到相似結構進行設計，本質上是一種藥物的定向、 定性設計，是現階段合理藥物設計的核心思路。

計算機藥物設計的技術手段

定量構效關系

定量構效關系分析時通過數理研究方法來明確化合物活性與分子結構、物理特性之間的變化規律。CADD 中定量構效關系就是通過利用分子的定量構效關系，通過模擬不同量之下分析活性能夠產生的效果，從而實現定向的藥物開發。

分子對接技術

分子對接的思路就是通過分析復數種的活性物質幾何匹配和能量匹配的過程，推廣到藥物研究中就是藥物活性分析和靶向受體結合的過程。簡單來說，就是一種靶向都能夠接受特定的活性分析，就像開門一定要用合適的鑰匙一樣， 通過分子對接研究可以知道什么活性物質能夠靶向受體實現結合，明確靶向受體的親和性，從而確定和性物質的作用機制和功效，進而實現藥物設計和篩選。

但是在藥物研究中，分子對接的鎖和鑰匙并非剛性，通常一個受體并不一定只會識別并接受一種物質，而是會與多種物質進行結合，但是通常只有一種物質能夠與受體實現完美契合，也就是說所謂的“原裝鑰匙”，但是當機體原裝鑰匙出現問題時，就需要藥物進行替代，不同藥物活性分子和受體結合能力不同，也就表現出不同藥效。因此在CADD中實施分子對接，需要處理好兩個問題，首先就是對接位置問題， 找到最容易實現對接的受體，也就是最好用的鎖。其次就是效率問題，找到原裝鑰匙之外的最好配匙。這就需要大量的建模和分析，因此是一種很依賴與計算機驗算能力的藥物設計技術手段。

分子動力學模擬

相比于前面兩種方法，分子動力學模擬技術是一種更加穩定和完善的藥物設計技術方法，其是定性、定向、定量合理藥物設計的典型代表。首先，分子動力學模擬能夠在時間尺度上對分子進行動力學分析，可以模擬活性分析進入機體后到完全代謝的全過程， 從而明確活性分析的效能和持續時間，這是一種藥物設計定量研究。其次，分子動力學模擬中可以通過模型觀察到活性分析的代謝情況、能效發揮以及性質變化，比如一種活性分析進入機體后先經過哪里與哪種酶進行作用，然后代謝成什么物質等，這些都可在分子動力學模擬中實現，從而明確活性物質的作用機制和作用效果，這是一種藥物設計定性研究。 此外，分子動力學模擬中可以明確受體和活性分子的對接情況，以及活性分析能夠與什么受體進行對接亦或者受體能夠與什么活性分子進行對接，從而明確對某 個受體有作用效果的活性分析有哪些亦或者明確一種活性分子對什么受體有作用效果，從而明確活性分子功效或受體親和情況，這是一種藥物設計的定向研究。

總結

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