計算機科學技術的發展，促進了全球藥物研發走上了蓬勃發展的高速之路，對成千上萬個分子進行快速篩選的計算機輔助藥物設計技術，在藥物研發中發揮了重要的作用，它以計算機化學為基礎，通過計算機的模擬、計算和預算藥物與受體生物大分子之間的關系，進行先導化合物優化與設計等。該技術運用在新藥研究上，不僅可以降低藥物研發的成本，還可以大大縮短新藥上市的時間，其中基于配體的藥物設計師計算機輔助藥物設計的一種重要方法。

藥物分子與靶標分子的結合動力學性質與其在體內的藥效有很強的相關性，因此,以改善結合動力學性質為導向的分子設計為藥物研發提供了新的思路。通過分子模型構建，可以為后續研究提供思路。基于配體的藥物設計是通過分析已知的與受體結合的配體結構來進行藥物設計，又稱為間接藥物設計，包括藥效團模型、定量結構活性關系模(QSAR)。

(1)藥效團模型

如有研究者采用基于受體的藥物設計方法,對組蛋白去乙酰化酶(HDAC)靶蛋白的選擇和分子對接方法進行了考察,建立了可靠的分子對接模型。聯合使用構建的模型對Drugbank數據庫進行篩選,得到兩個具有新穎骨架的候選化合物。利用分子動力學模擬了候選化合物及參照分子Trichostatin

A與蛋白的相互作用,發現它們均能與HDAC穩定結合,其中化合物DB03889的結合能力高于Trichostatin

A,該研究為新型HDAC抑制劑的發現提供潛在先導化合物[1]。

先導化合物是指具有某種生物活性的化學結構，通過先導化合物優化，對先導物進行結構變換和修飾，可得到具有優良藥理作用的藥物。美迪西可以為客戶提供涵蓋各種靶標和疾病領域的藥物研發服務，包括從活性化合物發現,

靶標驗證，先導化合物優化到臨床前候選藥物的選擇。

藥效團是藥效特征元素的集合，保持化合物活性所需的結構特征，可以反映這些化合物在三維結構上的一些共同原子、基因或化學功能結構及空間取向，這些往往決定著配體的活性，以此分析已知的與受體結合的配體的共同藥效特征來篩選藥物。

如有研究者開展基于配體的計算機輔助藥物設計,構建(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶[(1,3)-β-D-Glucan

Synthase,GS]小分子抑制劑的藥效團模型[2]。研究者選取結構多樣、抑酶活性較好的6個小分子構成訓練集,利用Catalyst的藥效團生成模塊中的HipHop算法構建藥效團模型,用構建的Decoyset

3D數據庫對藥效團模型進行評估。研究結果發現該課題開展基于活性配體的GS小分子抑制劑藥效團構建,對新型小分子GS抑制劑的設計和發現具有一定的指導意義。

(2)QSAR模型

目前正香豆素類化合物的抗癌活性越來越多地引越人們的關注與研究，有研究者通過定量構效(QSAR)方法研究了此類化合物的結構與抗癌活性的關系,分析了影響抗癌活性的重要因素。還有研究通過對海洋物質的QSAR研究,篩選出對抗腫瘤活性具有統計學意義的分子描述符并分析其理論意義,為新藥開發及指導新物質的合成提供理論依據。QSAR是通過以配體和靶點的三維結構為基礎，根據分子內能變化和分子間相互作用的能量變化，將已知的一系列藥理的理化性質和三維結構參數擬合出定量關系，再進行優化改造，因此QSAR不僅可以模擬結合受體的配體的結構特征，還可以預測藥物的活性。

然而，基于配體的藥物設計只是分析了配體的結構特點，忽略了受體結構對藥物和靶點相互作用的影響，因此經常出現假陽性。在定義實用的藥效團模型的困難在于，藥效團模型只包括與靶點結合必須的關鍵藥效團元素。在相互作用的過程中，受體和配體的空間構像需要不斷變化以促進相互之間的結合，而且蛋白質并不是靜止不動的，其功能受其內部動力學的控制，了解其動態特性也是非常重要的。

[1] HDAC和PP1抑制劑的分子模型構建及應用研究[J].

[2](1,3)-β-D-葡聚糖合成酶小分子抑制劑藥效團模型的構建[J].

總結

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