計算機輔助藥物設計的發展

• 1. 藥物研究模式的轉變
• 2. 藥物設計思想起源
• 3. 計算機輔助藥物設計簡介
• 4. 計算機輔助藥物設計的發展過程
• 5. 總結
• 參考資料

1. 藥物研究模式的轉變

回顧藥物研究的歷史，20世紀60年代，藥物發現的最主要途徑是藥物篩選。研究人員通過在動物疾病模型上做實驗，篩選出先導化合物，進行作用靶點研究、構效關系分析、結構優化與修飾， 進而發現新的化學實體，并開發出新藥。

20世紀90年代中期至今，隨著計算機技術及分子生物學、藥物化學和計算化學等學科的發展，藥物發現進入了理性設計階段。藥物化學家依據結構生 物學、酶學、分子生物學及遺傳學等生命科學的研究成果 , 針對這些基礎研究中所揭示的與疾病過程相關的潛在藥物作用靶標（酶、受體、離子通道及核酸等），參考藥物作用靶點、內源性配體以及天然底物的化學結構特征，借助計算機和一些新理論、新方法進行藥物分子設計 , 以發現選擇性作用于靶點的新藥。這些藥物往往具有活性強、作用專一 、副作用低的特點。合理藥物設計（Rational Drug Design）是目前新藥研究的主要方向。

2. 藥物設計思想起源

藥物設計的思想起源于19世紀末，在過去的一百多年，經歷了四個里程碑式的發展階段：
(1）德國化學家Emil Fischer。他在1894年提出鎖鑰模型（Lock-and-Key Model），即酶 （鎖）對底物（鑰匙）的專一性源自其幾何形狀的互補性。這種“鎖鑰”模型是現代“分子對接”和“基于結構藥物設計”思想的起源。

圖1. 鎖鑰模型示意圖
(2）德國細菌學家和免疫學家Paul Ehrlich 。 他 在 1908年研究細胞染色時，提出了受體（Receptor）的概念。Paul認為“魔彈”能專一性作用于引起疾病的細菌，并摧毀之，但對患者其它器官無害。這個思想是“化學療法”的起源，現代“靶向藥物”的概念也是由此發展而來 的。
(3) 美國化學家Corwin Hansch。1964年，他在A. C. Brown和 T. R. Fraser 提出的“物質的生理作用是其化學組成和成分的函數”的設想之上提出了基于配體的藥物設計思想——定量構效關系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR），并進一步闡述了這一方法，使 得“基于配體的藥物設計”成為現實。
(4)美國藥物化學家Irwin Kuntz。他針對小分子與大分子發生相互作用的方式率先提出了分子對接（Molecular Docking）的概念，并在1982年開發了第一個分子對接軟件DOCK, 使得“基于結構的藥物設計”成為現實。

3. 計算機輔助藥物設計簡介

計算機輔助藥物設計（Computer-Aided Drug Design，CADD）是近年來發展起來的研究與開發新藥的一種嶄新技術，它大大加快了新藥設計的速度，節省了創制新藥工作的人力和物力， 使藥物學家能夠以理論為指導，有目的地開發新藥。

CADD是一個相當大的論題，涉及到結構化學、藥物化學、分子藥理學、生物化學、結構生物學、分子生物學、化學生物學、細胞生物學、 生理學、病理學、生物物理學、組合化學、量子化學、分子力學、分子動力學、分子圖形學、計算化學、化學信息學、生物信息學、X射線晶體學、核磁共振技術、計算機圖形技術、數據庫技術和人工智能技術等基礎學科和應用學科與技術。融合這些學科知識與技術，CADD在藥物作用和藥理活性預測、藥效基團研究、藥物構效分析、全新藥物設計、高通量虛擬篩選及合成數據庫設計等方面展示了強大的威力，大大地提高了藥物設計水平，并趨向于定向化和合理化，開辟了廣闊的前景。

目前，CADD技術幾乎覆蓋了從靶標識別與確證、先導化合物發現與優化到臨床前藥物研究與開發的全過程。

圖3. CADD 的部分應用場景

4. 計算機輔助藥物設計的發展過程

計算機輔助藥物設計的發展階段起始于20世紀60年代Hansch提出的定量構效分析方法（QSAR）。

早期，藥物化學家對疾病靶標結構的知識了解有限，因此發現先導化合物的過程通常是依賴偶然發現和隨機篩選。藥物設計的思想在這個階段主要用于對先導化合物進行定向結構 修飾，然后進行QSAR分析，以便發現活性更好的衍生物。在這個階段，藥物化學家的經驗對結構優化非常重要，因此被稱為經驗藥物設計階段。

20世紀90年代初期，隨著計算機技術的發展和分子圖形學的出現，加上結構生物學的興起，藥物設計雖然還是廣泛應用于對先導化合物的優化階段，但是已經發展到基于生物大分子三維結構的藥物設計方式。藥物化學家采用“鎖鑰模型”，把藥物的化學和生物學特性有機結合起來，合理設計藥物，因此這個階段被稱為合理藥物設計階段。

20世紀90年代中期，組合化學和高通量篩選的發展使得藥物設計從先導化合物的優化階段進入到先導化合物的發現階段。與此同時，計算機虛擬組合化學庫設計以及基于分子對接（Molecular Docking）和藥效團（Pharmacophore）的數據庫虛擬篩選（Virtual Screening）技術使得大量數據可以在計算機上進行預篩選，減少了實驗合成和篩選的化合物數量，顯著提高了藥物研發 的成功率。在這個階段，“類藥性”（Drug-Likeness）概念、“五倍率”（Rule-of-Five）經驗規則、ADMET（藥物的吸收、分布、代謝、排出和毒性）性質也逐漸被發展出來并被廣泛應用到藥物分子設計的過程當中。

20世紀90年代中期開始至21世紀初，基因組學、蛋白質組學、生物信息學的發展為藥物化學家提供了大量潛在的疾病靶標，藥物設計進入到生物學驅動的后基因組時代。藥物化學家需要充分研究靶標的生物學功能，并尋找與之匹配的小分子化合物，以便迅速有效地發現新型靶標和新型先導化合物。2010年以來，系統生物學的快速發展，啟發了網絡藥理學、系統藥理學等新概念的誕 生，為復雜疾病的精準治療帶來了希望。
圖4. 計算機輔助藥物設計的流程

5. 總結

從藥物研究模式和設計思想的發展以及計算機輔助藥物設計（CADD）的發展歷程可以看出，從事藥物設計研究需要具備豐富的藥物化學相關知識和熟練的藥物設計軟件使用經驗。

參考資料

[1] Hubbard R E. Can drugs be designed. Curr Opin Biotech., 1997. 5:1139.
[2] Bajorath J. Computer-aided drug discovery [version 1]. F1000Research 2015, 4:630
[3] Gane P J, Dean P M. Recent advances in structure-based rational drug design. Curr. Opin. Struct. Biol., 2000, 10:401-404.
[4] Lipinski C A, Lombardo F, Dominy B W, et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug Del. Rev., 1997, 23: 3-25.
[5] https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113705

總結

以上是生活随笔為你收集整理的【化学信息学】计算机辅助药物设计的发展的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

如果覺得生活随笔網站內容還不錯，歡迎將生活随笔推薦給好友。