四綜述四ＤＯＩ：１０．１２０９５／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５?６８９４．２０１８．０９．００７

計算機輔助藥物設(shè)計的研究進展

劉一軻，陳一曦，蔡如意，應(yīng)沂岑，郭雪媛，趙清璇，初一明一(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京１００１９１)

收稿日期：２０１８－０７－２５；接受日期：２０１８－０８－１６

基金項目：北京市自然科學(xué)基金(７１６２０９９)；國家自然科學(xué)基金(８１６０３１１９)；北京市重點學(xué)科基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)科建設(shè)項目(ＢＭＵ２０１１０２５４)作者簡介：劉一軻三Ｅ?ｍａｉｌ：１５１０１１３１４４＠ｐｋｕ．ｅｄｕ．ｃｎ通訊作者：初一明三博士三Ｅ?ｍａｉｌ：ｆａｍｏｕｓ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｃｏｍｐｕｔｅｒａｉｄｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ

ＬＩＵＫｅ，ＣＨＥＮＸｉ，ＣＡＩＲｕ?Ｙｉ，ＹＩＮＧＹｉ?Ｃｅｎ，ＧＵＯＸｕｅ?Ｙｕａｎ，ＺＨＡＯＱｉｎｇ?Ｘｕａｎ，ＣＨＵＭｉｎｇＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅＣｅｎｔｅｒ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１９１，Ｃｈｉｎａ

?Ａｂｓｔｒａｃｔ?Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｗｉｔｈｔｈｅｒａｐｉｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓａｎｄｃｏｍｐｕｔｅｒｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｃｏｍｐｕｔｅｒａｉｄｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ(ＣＡＤＤ)

ｈａｓｍａｄｅｇｒｅａｔｐｒｏｇｒｅｓｓ．ＣＡＤＤ，ｗｈｉｃｈｉｎｃｌｕｄｅｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ(ＳＢＤＤ)，ｆｒａｇｍｅｎｔ?ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ(ＦＢＤＤ)ａｎｄｌｉｇａｎｄ?ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ(ＬＢＤＤ)ｐｅｒｆｏｒｍｓｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｂｙｃａｌｃｕｌａｔｉｎｇｌｉｇａｎｄ?ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｍａｉｎｌｙｆｏｃｕｓｅｄｏｎｔｈｅｒｅ?ｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅｓｅｔｈｒｅｅｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｍｅｔｈｏｄｓ．

?Ｋｅｙｗｏｒｄｓ?ｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ；ＣＡＤＤ；ＬＢＤＤ；ＳＢＤＤ；ＦＢＤＤ

?摘一要?近年來，隨著生物信息學(xué)和計算機技術(shù)的飛速發(fā)展，計算機輔助藥物設(shè)計(ＣＡＤＤ)取得了巨大的進展三ＣＡＤＤ是通過計算配體與受體的相互作用進行合理藥物設(shè)計，包括基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(ＳＢＤＤ)二基于片段的藥物設(shè)計(ＦＢＤＤ)和基于配體的藥物設(shè)計(ＬＢＤＤ)三本文對ＳＢＤＤ二ＦＢＤＤ和ＬＢＤＤ的研究進展進行綜述三

?關(guān)鍵詞?合理藥物設(shè)計；計算機輔助藥物設(shè)計；基于配體的藥物設(shè)計；基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計；基于片段的藥物設(shè)計?中圖分類號?Ｒ３一一一?文獻標識碼?Ａ

０一引言

藥物上市是一個耗資巨大并且漫長的過程三在過去的十年中，開發(fā)和推向市場的藥物成本增加了近１５０％三但是進入臨床試驗的藥物有９０％最終未能獲得ＦＤＡ批準，其主要原因是合理藥物設(shè)計(ｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ)中所遇到的各種問題［１］三隨著生物信息學(xué)和計算機技術(shù)的飛速發(fā)展，計算機輔助藥物設(shè)計(ｃｏｍｐｕｔｅｒａｉｄｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ，ＣＡＤＤ)取得了巨大的進展三目前，ＣＡＤＤ可以實現(xiàn)對成千上萬個分子進行快速篩選，不僅降低了藥物研發(fā)的成本，而且大大縮短了藥物上市的時間，在藥物研發(fā)過程中發(fā)揮重要的作用三正因為如此，如何提高ＣＡＤＤ的準確性和靈敏性也成為研究的熱點三根據(jù)計算機藥物篩選原理的不同，人們提出了基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ，ＳＢＤＤ)二基于片段的藥物設(shè)計(ｆｒａｇｍｅｎｔ?ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＦＢＤＤ)和基于配體的藥物設(shè)計(ｌｉｇａｎｄ?ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ，ＬＢＤＤ)三本文對這３種ＣＡＤＤ的研究進展進行綜述三

１一基于配體的藥物設(shè)計

在合理藥物設(shè)計中，在藥物靶點的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不明確的情況下，ＬＢＤＤ是目前最合理的藥物設(shè)計方法三ＬＢＤＤ是通過分析已知的與受體結(jié)合的配體結(jié)構(gòu)來進行藥物設(shè)計，又稱為間接藥物設(shè)計，包括藥效團模型二定量結(jié)構(gòu)?活性關(guān)系模型(ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｓｔｒｕｃ?ｔｕｒｅ?ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ，ＱＳＡＲ)［２］三藥效團是藥效特征元素的集合，保持化合物活性所需的結(jié)構(gòu)特征，可以反映這些化合物在三維結(jié)構(gòu)上的一些共同原子二基因或化學(xué)功能結(jié)構(gòu)及空間取向，這些往往決定著配體的活性，以此分析已知的與受體結(jié)合的配體的共同藥效特征來篩選藥物［３］三ＱＳＡＲ是通過以配體和靶點的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，根據(jù)分子內(nèi)能變化和分子間相互作用的能量變化，將已知的一系列藥理的理化性質(zhì)和三維結(jié)構(gòu)參數(shù)擬合出定量關(guān)系，再進行優(yōu)化改造，因此ＱＳＡＲ不僅可以模擬結(jié)合受體的配體的結(jié)構(gòu)特征，還可以預(yù)測藥物的活性，自從ＣｏｒｗｉｎＨａｎｓｃｈ建立了ＱＳＡＲ的方法以來［４］，ＱＳＡＲ經(jīng)過不斷的改進和優(yōu)化，

１

３轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志(Ｅ?ＪＴｒａｎｓｌＭｅｄ)２０１８，５(９)

總結(jié)

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