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科技創業

月刊

計算機輔助藥物設計的應用

葛月賓

(中南民族大學

摘

要

王麗君

湖北

廖矛川

武漢

430074)

基于結構的計算機輔助藥物設計方法是多學科交叉、綜合的新興產物，它將發展成為先導化合物發掘的主要方向。文章著重介紹了數據庫搜尋的應用。

關鍵詞藥物設計

數據庫搜尋

三維結構數據庫分子對接

中圖分類號

TP392文獻標識碼

A

為了治療不斷出現的新疾病和快捷、共有的藥效基團，進而在現有的數據庫中高效地醫治各種舊疾病，科學家們付出了尋找符合藥效基團模型的化合物。該類方巨大的努力不斷地研究和開發新型藥物。法中比較著名的軟件有Catalyst和Unity，新藥研究與開發的過程一般包括以下四個而以前者應用更普遍。另一類方法是基于方面：先導化合物(亦稱模型化合物)的發受體的，也稱為分子對接法，即將小分子配掘、先導化合物分子的結構修飾和改造、藥體對接到受體的活性位點，并搜尋其合理用劑型的設計和劑量范圍的確定。其中先的取向和構象，使得配體與受體的形狀和導化合物的發掘是最重要也是難度最大相互作用的匹配最佳。在藥物設計中，分子的，根據目前估計，在30000個合成化合對接法主要用來從化合物數據庫中搜尋與物中，2000個可以進入臨床前研究，200受體生物大分子有較好親和力的小分子，個可以進入Ⅰ期臨床試驗，40個可以進入

從而發現全新的先導化合物。分子對接法Ⅱ期臨床試驗，12個可以進入Ⅲ期臨床試

由于從整體上考慮配體與受體的結合效驗，8個可被批準，僅有1個在投資上具有果，所以能較好地避免其他方法中容易出良好的效益。

現的局部作用較好、整體結合欠佳的情況。因此，為了發現藥物先導化合物，進一目前具有代表性的分子對接軟件主要有

步創新新藥，在后基因組時代，新藥設計的DOCK、FlexX和GOLD。模式正從盲目地隨機篩選朝著基于疾病機1.1

維結構數據庫

理的合理藥物分子設計的方向發展。正是三維結構數據庫是指收集大量有機及由于這種轉變，才有可能提高新藥的市場生物分子立體結構信息的數據庫。它包括競爭力。近年來，隨著計算機技術的發展以分子的低能構象和柔性構象等量子化學參及量子化學數據庫的不斷建立，應用配體-數(靜電、氫鍵、疏水性及π-π作用參數)受體相互作用原理，計算機輔助藥物設計等。早期的三維結構數據庫信息只能來源方法應運而生。計算機輔助藥物設計方法于晶體實驗，如劍橋結構數據庫中的13萬以計算機為工具，采用各種理論計算方法個有機化合物三維結構全部來自于X射和分子構象模擬技術，再根據積累的大量線晶體結構衍射實驗和中子衍射實驗。由藥物構效關系研究成果設計出具有某一藥于近幾年分子生物學、核磁共振、多維核磁效的先導化合物。基于結構的藥物分子設共振、X射線晶體學的發展，同步輻射源的計方法通常分為活性位點分析法、數據庫應用大大提高了測定蛋白質分子三維結構搜尋和全新藥物設計。本文就三種方法中的能力，越來越多的蛋白質結構得到了解應用最為廣泛的數據庫搜尋在藥物分子設析。

計中的應用進行簡單的闡述。

采用三維結構數據庫搜索，確定先導1數據庫搜尋的分類

化合物的第一步就是首先選定一個藥效團結構作為提問結構，接著輸入到三維結構目前數據庫搜尋方法分為兩類，一類

搜索系統，在三維數據庫中搜索含有該藥是基于配體的，即根據藥效基團模型進行效團的分子作為命中結構。但命中結構還三維結構數據庫搜尋。該類方法一般需先不是先導化合物，這是因為在龐大的三維建立一系列活性分子的藥效構象，抽提出

結構數據庫中可能會有成百上千的分子具

收稿日期：2008-10-12

190科技創業月刊2008年第12期

有藥效團相同的結構。所以還需進一步篩選。從眾多的命中結構中找到有庫存或可以購買得到且含有必需的疏水區范圍的樣品，進行生物活性測定。從生物活性測定結果的比較中，選出活性最高的物質作為先導化合物。

使用這一方法設計先導化合物的前提條件是先確定藥效團，并以此為提問結構去搜索與之相同的基團或分子。藥效團是指具有某種生物活性所必需的結構特征及其空間排列方式的物質分子。到目前為止，藥效團可以通過以下兩種方法得到：①在受體結構已知的情況下，分析受體的作用點和形狀，根據形狀互補和作用位點互補原則反推出配體的特征結構和形狀作為藥效團；②受體結構或作用機制不清楚的情況下，對一系列活性化合物進行結構-關系研究，并結合構象分析、經驗猜測等手段，總結出一些對活性關系至關重要的原子基團或空間結構作為藥效團。

1.2分子對接

按照受體與配體形狀互補、性質互補

的原則對于與疾病相關的受體按其提問結構在三維小分子數據庫直接搜索可能的配體，并將它放置在受體的活性位點處，尋找其合理的放置取向和構象，使得配體與受體形狀互補、性質互補為最佳匹配，這就是分子對接。分子對接的目的是在小分子化學數據庫中，通過對接搜尋與生物大分子產生較強生物活性的小分子，從而發現藥物的先導化合物。

在小分子結構數據庫中所存儲的小分子構象一般是它的某種低能構象，但是藥物分子與受體相互作用產生生物活性的構象通常不一定是這個低能構象。對于配體分子由于可旋轉單鍵的旋轉構成不同的構象，柔性配體由此得名。如果在三維結構數

總結

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