生物通報道：中科院微生物研究所，荷蘭格羅寧根大學的研究人員發表了題為“Computational redesign of enzymes for regio- and enantioselective hydroamination”的文章，利用計算機方法重新設計了天冬氨酸酶，將其轉化為不對稱加氫反應的酶，而且更重要的是，研究人員擴大了這種酶的生產，由此獲得了可用于制藥和其它生物活性化合物的非常純的基礎元件。

這一研究成果公布在5月21日 Nature Chemical Biology雜志上，文章的通訊作者為中科院微生物研究所吳邊研究員和荷蘭格羅寧根大學Dick B. Janssen。

酶是在溫和條件下重要的天然催化劑，也是化學反應中非常有吸引力的替代品，一般的化學反應都需要消耗高能的高溫或高壓，還可能產生有毒副產物或需要使用溶劑，如果能采用酶，能解決很多問題，但是這也存在一個問題——由酶催化的反應范圍是有限的。

“這就是為什么要對天然酶進行大量修改的原因，”格羅寧根生物分子和生物技術研究所化學生物技術教授Dick Janssen解釋道。

擺在面前的困難

修飾酶的經典方法是定向進化(directed evolution)，即在實驗室中選擇突變序列，創造具有改進催化能力的酶。但是多輪實驗需要構建和檢測上百，甚至上千種酶突變。如果能根據酶結構和性質進行合理的設計，就能有效的多。

但即便如此，蛋白質由20種不同的氨基酸組成，所以如果你想改變在四個位置上修改酶，那么每個酶就會有20個選擇。這樣就會造成巨大的蛋白質結構矩陣。

“一個一個地測試它們，即使在電腦上也需要很長時間。 但Monte Carlo 搜索算法非常快，能通過查找酶的反應性趨勢來加速發現正確的結果。”

有希望的突變體

研究人員在格羅寧根大學的一個專用計算機中進行這項搜索，花費了好幾天時間。但這需要事先大量的建模。

這項研究使用一種酶(天冬氨酸酶)作為許多不同反應的起點，因此起點始終相同。這意味著他們只需要改變靶標反應。“如果我們想對天冬氨酸酶進行新的修飾，那可能只需要三個月。”

在這篇論文中，研究人員描述了四種不同的轉化，全部都添加了銨(ammonium)。天冬氨酸酶是一種脫氨酶，所以反應是可逆的。每次轉化，這一運算算法的初始選擇產生了約100個有前景的突變體。然后研究人員分析其中明顯的錯誤。最后，實驗室制造了五到二十個突變體，并進行了測試，看它們是否按預期運行。

底物轉化

接下來就是要擴大檢測的范圍，研究人員分析哪些候選突變可以生產大量所需的產品。目前不超過一公斤的底物轉化率為99％，對映選擇性(enantioselectivity)為99％，這表明這種方法預測得到酶可以用于工業生產。

作者簡介：

吳邊，研究員，博士生導師。致力于新型工業酶的發掘，催化應用與工程改造設計。圍繞蛋白質大分子的結構和功能對應關系，酶中心化學反應中底物與周圍基團的動態變化，多酶聯用的適配性，工業酶的改造進化方法學等關鍵科學問題開展系統深入研究。在Angew. Chem., Trends. Biotechnol., Chem. Comm.等國際著名刊物發表多篇論文。長期與工業界密切合作，曾參與德國巴斯夫(BASF)，荷蘭皇家帝斯曼集團(DSM)等跨國化工企業的工業酶項目開發。主持開發的多肽合成酶項目，獲得風險投資，并已進入商業化階段。

原文檢索：

Ruifeng Li, Hein J. Wijma, Lu Song, Yinglu Cui, Marleen Otzen, Yu'e Tian, Jiawei Du, Tao Li, Dingding Niu, Yanchun Chen, Jing Feng, Jian Han, Hao Chen, Yong Tao, Dick B. Janssen and Bian Wu : Computational redesign of enzymes for regio- and enantioselective hydroamination. Nature Chemical Biology, 21 May 2018 (Advanced Online Publication).

總結

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