近日，著名醫學期刊《自然?醫學》上發表了一篇關于腫瘤干細胞的文章。來自新加坡的研究團隊發現，人類非小細胞肺癌的腫瘤干細胞需要大量的蛋氨酸，以維持自身組蛋白的甲基化，這對于腫瘤干細胞的生長和致瘤作用至關重要。

同時，研究人員還發現，抑制蛋氨酸循環上的關鍵酶，可以大幅抑制腫瘤干細胞的生長和腫瘤的形成，且效果遠好于現在治療非小細胞肺癌的前線藥物——順鉑。

腫瘤干細胞是什么？

傳統觀念認為，腫瘤是由體細胞突變而成，每個腫瘤細胞都可以無限制地生長。隨著科學的發展與醫學的進步，科學家們發現并非所有腫瘤細胞都能無限制地增殖，只有極少的腫瘤細胞具有自動再生，增殖和誘導腫瘤形成的能力。

于是，科學家們提出一種假說：腫瘤干細胞假說。這種假說認為只要存在腫瘤干細胞，腫瘤就不可能治愈。

在1997年，John與 Bonnet首次在白血病中鑒定出腫瘤干細胞。

2018年，頂級期刊《自然·醫學》發表了一個令人震驚的CAR-T細胞治療后復發的臨床案例。研究人員發現導致患者死亡的癌細胞，都來自于同一個癌細胞，一個超級癌細胞就足以導致患者的復發和死亡。這個研究直接證實了人體存在腫瘤干細胞的假說。

腫瘤干細胞是癌癥轉移、復發的元兇，如果我們不能對付腫瘤干細胞，那治愈癌癥將無從談起。

如何有效識別并清除腫瘤干細胞，也是抗腫瘤治療領域的熱點之一。

新加坡的Bing Lim?和Wai Leong兩位科學家的團隊從非小細胞肺癌患者的原發組織中，分離出富含腫瘤干細胞的原代細胞系，并擴大培養。

隨后發現腫瘤干細胞中蛋氨酸循環相關的代謝物高度富集。于是，研究人員對腫瘤干細胞中的蛋氨酸進行了重點研究。

研究人員短暫剝奪營養液中的蛋氨酸，發現腫瘤干細胞很快便失去了腫瘤形成能力，無法致瘤，而其他氨基酸，如蘇氨酸、亮氨酸或色氨酸等，則沒有這種影響。這說明，蛋氨酸在腫瘤干細胞的致瘤能力中發揮著關鍵作用。

但是蛋氨酸（甲硫氨酸）是構成人體的必需氨基酸之一，參與蛋白質合成。因其不能在體內自身生成，所以必須由外部獲得。如果蛋氨酸缺乏就會導致體內蛋白質合成受阻，造成機體損害。

所以，為了保證正常細胞能夠健康生長，研究人員沒有對蛋氨酸直接“下手”，而是選擇“曲線救國”方案，靶向蛋氨酸循環的下游通路。

蛋氨酸循環為細胞提供大量的代謝產物，這些代謝產物的一個重要作用是負責染色體組蛋白的甲基化，調節各種基因的表達。之前有研究發現，組蛋白甲基化的上調與多種癌癥有關。

研究人員對蛋氨酸循環中的兩個關鍵酶：MAT2A（蛋氨酸腺苷轉移酶IIα）和SAHH（S-腺苷同型半胱氨酸水解酶）進行抑制，也發現能夠逆轉腫瘤干細胞組蛋白的甲基化，抑制其腫瘤形成能力。

尤其MAT2A的抑制劑FIDAS-5，會完全消除腫瘤干細胞組蛋白的甲基化，并能接近完全消滅其形成腫瘤的能力。而FIDAS-5對普通的腫瘤細胞以及正常細胞沒有什么影響，顯示了其對腫瘤干細胞的高度特異性。

隨后，研究人員將非小細胞肺癌的腫瘤干細胞移植到小鼠身上，然后分別用安慰劑（玉米油）、順鉑、FIDAS-5進行治療，發現FIDAS-5幾乎能完全抑制腫瘤的生長，而順鉑卻沒什么效果。這表明，針對MAT2A的抑制劑，有強大的臨床應用價值。

同時，人類非小細胞肺癌組織中，MAT2A蛋白有異常高表達。這表明，MAT2A蛋白可以作為非小細胞肺癌的潛在靶點，并克服常用化療藥物順鉑的耐藥性。

目前，這份研究仍處于基礎試驗和動物試驗階段，但為人們對付腫瘤指明新的道路。

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我們開放性抗癌的群友“黃金流沙包”找到了以下關聯藥物信息

https://www.shsmu.edu.cn/news/info/1006/15834.htm。乳香是阿拉伯、印度、中國等國自古沿用至今的傳統藥物，具有抗炎、抗感染等多種功效，acetyl-11-keto-β-boswellic acid（AKBA）是乳香中最重要的活性成分。此次，王宏林課題組利用生物素標記的AKBA經過親和純化釣取小分子直接作用蛋白分子，通過質譜鑒定蛋白名稱，免疫印跡和分子互作親和力檢測確認二者直接相互作用，驗證出AKBA的主要直接作用蛋白為甲硫氨酸腺苷轉移酶IIα（Methionine Adenosyltransferase2A，MAT2A）。

王宏林課題組揭示中藥乳香中活性成分AKBA的直接作用靶蛋白及抑制銀屑病的分子機制

2018年12月24日，TheLancet的首個開源子刊EBioMedicine在線發表了上海交通大學醫學院/上海市免疫學研究所王宏林課題組研究成果。此研究揭示了傳統藥物乳香中的活性小分子化合物AKBA的作用靶點和作用機制。論文題目為“Identification of a natural inhibitor of methionineadenosyltransferase 2A regulating one-carbon metabolism in keratinocytes”。

乳香是阿拉伯、印度、中國等國自古沿用至今的傳統藥物，具有抗炎、抗感染等多種功效，acetyl-11-keto-β-boswellic acid（AKBA）是乳香中最重要的活性成分，多個國家課題組圍繞AKBA研究發現此小分子具有抑制多種炎癥相關通路和多個腫瘤細胞生長的能力，特別是王宏林研究員在早期研究中發現AKBA可以抑制巨噬細胞中NF-κB信號通路，并對小鼠銀屑病模型有良好治療作用，但是其直接作用靶點和作用機制還有待進一步發掘研究。

此次，王宏林課題組利用生物素標記的AKBA經過親和純化釣取小分子直接作用蛋白分子，通過質譜鑒定蛋白名稱，免疫印跡和分子互作親和力檢測確認二者直接相互作用，驗證出AKBA的主要直接作用蛋白為甲硫氨酸腺苷轉移酶IIα（Methionine Adenosyltransferase2A，MAT2A）。并在生化水平和細胞水平都證實AKBA抑制MAT2A的酶活性，降低MAT2A催化反應的產物S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）。通過影響MAT2A的酶活性和SAM的生成，AKBA可以影響單碳循環中的甲硫氨酸循環。SAM同時也是生物體中重要的甲基供體，其合成水平直接影響DNA和組蛋白的甲基化，研究結果顯示AKBA主要降低組蛋白3賴氨酸27的三甲基化（H3K27me3）程度，ChIP-Seq和RNA-Seq結果顯示AKBA通過影響該修飾調控多個炎癥、細胞分化和增殖相關基因。通過對銀屑病患者的皮膚的表皮做代謝組學分析，本論文首次闡明銀屑病病人表皮中單碳循環異常，提示單碳循環或MAT2A蛋白有可能成為干預銀屑病的新靶點和新機制。

上海交通大學醫學院/上海市免疫學研究所助理研究員白晶和上海交通大學醫學院博士研究生高媛媛是本論文的共同第一作者，上海交通大學醫學院/上海市免疫學研究所王宏林研究員為通訊作者。該項研究得到國家自然科學基金青年項目、國家自然科學基金面上項目、國家自然科學基金重點項目、國家自然科學基金杰出青年基金、國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）、上海市衛計委面上項目、上海市教委項目和科技部企業國家重點實驗室項目的資助。

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一種名為 乳香的香料，可能可以一直腫瘤干細胞蛋白質代謝的酶“MAT2A”。對普通細胞沒有影響，對普通腫瘤細胞也沒有影響，唯獨一直那個腫瘤的干細胞。

乳香，可能是十分有意義的抗癌材料。！

也同時期待新加坡團隊研發出人食用的MAT2A抑制劑。

如果找不到mat2a抑制劑的朋友，不妨去研究一下“乳香精油”外用與口服。

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總結

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