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撰文：存在一棵樹

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研究了3,000個來自42種不同癌癥的腫瘤-正常組全基因組數據集，分析發現癌癥基因組中體細胞突變分布與染色質三維構象相關。

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2020年10月5日，美國德克薩斯大學安德森癌癥中心基因組醫學系的P. Andrew Futreal和Kadir C.Akdemir在《Nature Genetics》上發表了一篇名為“Somatic mutation distributions in cancer genomes vary with three-dimensional chromatin structure”的文章。作者通過研究來自42種不同癌癥的3,000個腫瘤-正常組全基因組數據集了解空間基因組組織與特定突變過程之間的相互作用，發現癌癥基因組中體細胞突變分布的變化與拓撲相關域邊界共同定位，意味著不同的染色質突變過程導致不同的體細胞突變分布。

體細胞突變的分布在癌癥基因組間表現出很大的差異，并且與轉錄因子結合位點的染色質修飾和鄰近核外周有關。染色質從結構上可以分為活躍區與不活躍區，也可以分為不同的拓撲關聯域（TAD），TAD中的基因可以協同表達和修飾組蛋白，一般不隨細胞類型改變。本文研究團隊在來自42種不同組織學亞型的全基因組測序數據集中的6060萬例體細胞突變中觀察到的基因組組織與突變過程之間的關系。

體細胞突變的分布與3D基因組組織有關。研究團隊發現在不同轉錄結構域間的邊界附近體細胞突變分布急劇增加，意味著癌癥基因組中體細胞突變的分布與空間染色質組織相對應。為鑒定具有明顯突變分布差異的基因組區域，研究團隊著重研究了兩種特定的結構域類型：轉錄非活性（非活性）和轉錄活性（活性）域，占比為人類基因組的71%。如圖1所示，染色質的復制跨越了500 kb，其中體細胞突變頻率的轉變在TAD邊界處更為明顯，在域中平滑復制時突變率（6.9％）低于TAD邊界100 kb處的突變分布率（20.6％）。因此，活性域和非活性域之間的TAD邊界可以用來描述癌癥基因組中的突變分布變化，且該變化可在各種癌癥類型中觀察到，如黑色素瘤和食管腺瘤，表明觀察到的突變分布不特定于單類癌癥類型。

接下來對染色質差異折疊對體細胞突變分布的影響進行研究，針對X染色體突變，其中活性X染色體（Xa）類似于常染色體，被組織成離散的染色質折疊域，而非活動X染色體（Xi）上沒有TAD，只有更多的抑制域。如圖2所示，使用等位基因特異性的X染色體染色質接觸圖分析患有癌癥的女性和男性志愿者之間X染色體上的體細胞突變分布，發現與男性X染色體中的突變相比，女性X染色體突變的分布總體上更加均勻，類似于Xi染色體的無TAD折疊結構；相比之下，男性X染色體體細胞突變分布對應于Xa內觀察到的結構域，類似于常染色體中的突變分布模式；而在這兩種區域間男性樣本中的突變分布率為74.3％，而女性樣本中的突變分布率僅為30.7％。這種現象暗示突變分布與高階染色質構象相關，并且染色質折疊不同會導致不同的突變分布模式，同時研究團隊也證明了不同癌癥類型之間突變負載的變化可預測相同癌癥類型之間局部染色質構象差異?？傮w而言，可以利用突變分布模式來了解局部染色質構象結構，特別是對于目前尚無染色質構象（Hi-C）數據的癌癥樣品。

通過比較活躍域和非活躍域中的突變負載，研究了各個過程如何在染色質折疊域中產生突變分布。如圖3所示，分析表明突變特征可以根據它們沿染色質折疊域的積累模式分為兩種不同的類別，一是與已知的外源DNA損傷劑相關突變特征，如紫外線（UV）、煙草煙霧等會在非活性域中產生了更多的突變；而另一方面與DNA損傷修復缺陷相關的突變特征，如通過同源重組（HR）進行DNA雙鏈斷裂修復失敗相關突變則多分布在活性域，反映了修復機制故障更容易在這些區域聚積。后續研究還發現染色質構象影響DNA修復酶的效率，且即使基本的基因組序列相同，癌癥基因組中的區域體細胞的突變變異性也取決于不同的突變過程和染色質構象活性。

如圖4所示，研究分析了2,658個癌癥全基因組中的腫瘤進化，發現在40％的樣品中顯性突變過程從克隆突變轉變為亞克隆突變，而在腫瘤進化過程中活性（克隆>亞克隆）降低的突變過程通常會涉及非活性域，即與UV或吸煙等外界致癌因素相關。表明基于染色質活性域的突變過程導致的癌癥基因組中的突變分布可能會在腫瘤進化過程中因外界致癌因素發生變化。

總體而言，染色質構象有助于人類癌癥基因組中體細胞突變的可變積累，利用組織特異性染色質折疊數據集可用于揭示癌癥類型之間突變分布變化的譜系特異性特征，對人類癌癥中3D基因組架構的透徹了解將推動我們對突變過程和DNA修復活性的理解，最終得到更豐富的信息。

教授介紹

P. Andrew Futreal，博士，畢業于美國國立衛生研究院教堂山分校國立環境衛生科學研究所。現工作于德州大學醫學博士安德森癌癥中心，基因醫學系教授，擔任系主任。研究集中于癌癥的分子遺傳學以及致癌基因的檢測，其實驗室的研究重點是通過收集所有類型治療方法的縱向樣本進行分析，通過多區域采樣和腫瘤演變評估腫瘤異質性；與MD Anderson 乃至全球的臨床醫生和科學家合作，通過開發更好的診斷工具并協助制定治療決策過程，來確定如何將有關患者的基因組信息用于影響臨床護理。

參考文獻

1、Akdemir, K.C., Le, V.T., Kim, J.M. et al. Somaticmutation distributions in cancer genomes vary with three-dimensional chromatinstructure. Nat Genet (2020).

總結

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