原發(fā)性腦腫瘤的自然病史和預(yù)后因原發(fā)性或繼發(fā)性膠質(zhì)瘤的不同腫瘤行為（低級別病變的高級別轉(zhuǎn)化）以及MRI上確定影像性壞死、腫瘤進(jìn)展和假性進(jìn)展的困境而變得復(fù)雜。影像組學(xué)和影像基因組學(xué)有望提供精確診斷、預(yù)測預(yù)后，并評估腫瘤對現(xiàn)代化療、免疫治療和影像治療的反應(yīng)。這是通過形態(tài)學(xué)、紋理和功能特征的三位一體實(shí)現(xiàn)的，這些定量體素級的高通量特征來自對MR圖像提取。然而，采集參數(shù)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，研究之間的方法不一致，使得驗(yàn)證不可靠，因此，涉及異質(zhì)研究人群的多中心研究是有必要的。本文闡明了新的影像和影像基因組學(xué)工作流程，以及MR圖像預(yù)處理中最先進(jìn)的方法，以及有關(guān)此類機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在腦膠質(zhì)瘤管理中應(yīng)用的研究。本文發(fā)表在British Journal of Cancer雜志。

背景

在美國，原發(fā)性腦腫瘤約占所有癌癥的2%，發(fā)病率約為23/100000。膠質(zhì)瘤占所有惡性腦腫瘤的80.6%。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)病率最高（每10萬人中有3.21人），其次是彌漫性星形細(xì)胞瘤（每10萬人中有0.46人）。年齡調(diào)整后的死亡率為4.4/100000，5年生存率為35%。然而，由于診斷時的年齡和腫瘤的組織學(xué)特點(diǎn)，生存和死亡率顯著變化。

2016年，我們對膠質(zhì)瘤分子發(fā)病機(jī)制的理解進(jìn)展促使世界衛(wèi)生組織（WHO）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤的分類發(fā)生了重大變化。以前，分類標(biāo)準(zhǔn)僅基于微觀特征。新標(biāo)準(zhǔn)對某些腫瘤中包含遺傳信息的實(shí)體進(jìn)行了重新分類。由于遺傳因素對腫瘤發(fā)生和后續(xù)治療的影響，這些變化被納入。

在當(dāng)今的現(xiàn)代成像時代，準(zhǔn)確無創(chuàng)地預(yù)測膠質(zhì)瘤的級別/類型、生存率和治療反應(yīng)仍然具有挑戰(zhàn)性。雖然立體定向活檢具有侵入性且成本高昂，但仍然是組織學(xué)和遺傳學(xué)分類的參考標(biāo)準(zhǔn)；然而，在7%-15%的患者中，病理診斷可能仍然不確定。這就需要成像標(biāo)志物來描述腫瘤的異質(zhì)性。最近，多項(xiàng)研究表明，多參數(shù)磁共振成像（MRI）的形態(tài)學(xué)特征與生存率之間存在密切聯(lián)系。同樣地，功能成像技術(shù)如灌注加權(quán)MRI和磁共振波譜（MRS）與形態(tài)學(xué)特征一起使用時，已被證明是有效的，但成功率和再現(xiàn)性有限。當(dāng)前成像技術(shù)的局限性為更復(fù)雜的亞視覺特征分析提供了機(jī)會，以增強(qiáng)形態(tài)學(xué)特征和當(dāng)前功能成像的能力。

影像組學(xué)是指通過計(jì)算機(jī)從影像圖像中提取可量化數(shù)據(jù)，其形式為通常為亞視覺的影像圖像特征。這些提取的數(shù)據(jù)在影像學(xué)圖像中創(chuàng)建了可挖掘的數(shù)據(jù)庫，可用于診斷、預(yù)后特征描述，以及評估或預(yù)測對某些療法的反應(yīng)。基因突變通常決定腫瘤的侵襲性，并已被證明與病變的生長模式和治療反應(yīng)有關(guān)。影像特征已被證明可以識別腫瘤DNA和RNA中的基因組改變。對來自影像學(xué)和基因組的數(shù)據(jù)的綜合研究被稱為影像基因組學(xué)。在這篇綜述中，我們從神經(jīng)影像學(xué)家、神經(jīng)外科醫(yī)生和神經(jīng)腫瘤學(xué)家的角度描述了影像組學(xué)和影像基因組學(xué)的應(yīng)用。具體來說，我們回顧了一些工作，這些工作強(qiáng)調(diào)了在診斷和預(yù)測不同類型腦腫瘤患者預(yù)后方面不斷發(fā)展的重要性。此外，我們還討論了將這些方法集成到影像工作流程中以改善患者護(hù)理和預(yù)后的潛力和重要性。

影像組學(xué)和影像基因組學(xué)工作流程概述

影像組學(xué)是一個新興的領(lǐng)域，涉及以高通量方式將影像影像圖像轉(zhuǎn)換為高維的可挖掘的數(shù)據(jù)。這個多步驟過程包括：

（a）圖像采集和重建，（b）圖像預(yù)處理，（c）感興趣區(qū)域的分割，（d）特征提取和量化，（e）特征選擇，以及（f）使用機(jī)器學(xué)習(xí)建立預(yù)測和預(yù)測模型（圖1）。

圖1，影像組學(xué)和影像基因組學(xué)流程圖

為了解釋MRI強(qiáng)度的不均勻性、不同中心掃描儀的可變性，特征提取前需要進(jìn)行圖像預(yù)處理方法（例如強(qiáng)度歸一化、體素強(qiáng)度校準(zhǔn)和偏置場校正）。感興趣區(qū)域（ROI）的分割可以通過手動、半自動或全自動方法實(shí)現(xiàn)。然后從已分割的ROI中提取影像組學(xué)特征。常見特征可分為以下幾組：形態(tài)特征、紋理特征和功能特征。

在特征提取之后，使用不同的統(tǒng)計(jì)方法來選擇與預(yù)期結(jié)果相關(guān)的顯著特征子集。常用的特征選擇算法包括：最小冗余最大相關(guān)（mRMR）算法和排序特征選擇方法。進(jìn)行特征選擇是為了減少與高維特征集相關(guān)的潛在模型過度擬合。一旦確定了顯著特征，機(jī)器學(xué)習(xí)分類器和其他統(tǒng)計(jì)方法（如Cox比例風(fēng)險建模技術(shù)）將用于建立預(yù)測和預(yù)后模型。“影像組學(xué)質(zhì)量評分”工具，用于評估與腫瘤生物學(xué)相關(guān)的影像組學(xué)研究的質(zhì)量；然而，這些分?jǐn)?shù)結(jié)果的可解釋性仍然值得懷疑。

最近影像基因組學(xué)的出現(xiàn)也加速了多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合，以實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確診斷和改進(jìn)個性化癌癥治療。神經(jīng)腫瘤學(xué)影像基因組學(xué)的第一步（圖1）是通過新鮮冷凍石蠟包埋（FFPE）樣本或從腦腫瘤內(nèi)立體定向腦活檢獲得的組織微陣列（TMA）樣本獲取基因組材料。其次，測序等生物信息學(xué)技術(shù)可以檢測單基因突變。例如，表皮生長因子受體（EGFR）擴(kuò)增、O6甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）甲基化可以通過免疫組織化學(xué)（IHC）分析和下一代測序（NGS）技術(shù)（如mRNA測序）來檢測蛋白質(zhì)。mRNA測序、全外顯子組測序和全基因組測序有助于檢測多基因表達(dá)異常。影像基因組分析的決定性目標(biāo)是將基因突變和通路與不同的影像學(xué)表型直接聯(lián)系起來。

影像組學(xué)特征形態(tài)學(xué)特征

形態(tài)學(xué)影像學(xué)特征用于量化增生邊界引起的病變浸潤。這些特征可以進(jìn)一步分為全局形態(tài)特征和局部形態(tài)特征。全局特征通過提取測量值（如圓度、周長、長軸和短軸直徑以及延伸系數(shù)）來描述病變輪廓。局部形態(tài)特征表征了從等值面導(dǎo)出的曲面曲率屬性。這些包括定量測量，如曲率（彎曲度）和銳度。

紋理特征結(jié)構(gòu)紋理特征分析

結(jié)構(gòu)方法通過識別結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其排列規(guī)則來描述紋理。Gabor濾波器等多尺度、多分辨率可控帶通濾波器是應(yīng)用最廣泛的基于方向的結(jié)構(gòu)描述符。通過將原始圖像分解為多個頻率和方向的正弦波的濾波器響應(yīng)，對Gabor描述符進(jìn)行建模，以模擬人類視覺系統(tǒng)解碼對象外觀的方式。正如Doyle等人所證明的那樣，Gabor過濾器可以在組織學(xué)樣本上區(qū)分病理學(xué)特征。

統(tǒng)計(jì)紋理特征分析統(tǒng)計(jì)方法通過計(jì)算每個圖像點(diǎn)的局部特征，并從局部特征的分布中導(dǎo)出一組統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，來分析灰度值的空間分布。用于識別基于形狀的對象類的一種常用統(tǒng)計(jì)技術(shù)是方向梯度直方圖（HOG）。傳統(tǒng)上，HOG的適用性已被證明適用于檢測雜亂圖像中的人體形態(tài)。多坐標(biāo)HOG可以在高分辨率斷層圖像中區(qū)分不同類別的肺組織。它通過計(jì)算局部強(qiáng)度梯度的分布來描述局部對象的外觀和形狀。灰度共生矩陣（GLCM）功能通常被稱為Haralick功能，最初設(shè)計(jì)用于航空攝影，利用距離和角度值進(jìn)行灰度組合。結(jié)構(gòu)和統(tǒng)計(jì)結(jié)合進(jìn)行紋理特征分析 局部二元模式（LBP）是一種紋理算子，它將統(tǒng)計(jì)和結(jié)構(gòu)方法結(jié)合在外觀分類中。LBP對于因患者運(yùn)動偽影而影響的圖像具有魯棒性。該特征將紋理信息表示為中心像素及其相鄰像素強(qiáng)度的聯(lián)合分布。Li等人展示了LBP和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在內(nèi)窺鏡圖像分類中的應(yīng)用。結(jié)合統(tǒng)計(jì)和結(jié)構(gòu)技術(shù)的另一個特征是局部各向異性梯度方向（CoLlAGe）描述符，該描述符試圖捕獲和利用體素水平梯度方向中的局部各向異性差異來區(qū)分相似的表現(xiàn)型。

功能影像組學(xué)

傳統(tǒng)影像特征臨床應(yīng)用的一個關(guān)鍵障礙是其生物學(xué)解釋性低。作為生物標(biāo)志物，屬性不僅應(yīng)該是可測量和可復(fù)制的，而且還應(yīng)該反映潛在的解剖或生理學(xué)意義。迫切需要發(fā)現(xiàn)與生物學(xué)相關(guān)的影像特征。功能性影像標(biāo)記物是一類新的標(biāo)記物，通過模擬直接捕捉血管生成等潛在生理特性的特征，專門針對“可解釋性”問題。為病變供血的血管的特性（如卷曲度、密度）在藥物的最終反應(yīng)中起著重要作用。最近，基于扭曲度的特征捕捉血管網(wǎng)絡(luò)排列中的局部和全局紊亂已被證明在診斷和治療反應(yīng)評估中是有效的。形變描述符是另一類功能性影像組學(xué)標(biāo)記物，旨在測量由于質(zhì)量效應(yīng)而導(dǎo)致的腦實(shí)質(zhì)組織變形。這些特征提供了對可見手術(shù)邊緣外微環(huán)境的洞察。

血管構(gòu)筑成像（VAI）MRI是一種無創(chuàng)測量參數(shù)以描述腦微血管結(jié)構(gòu)異質(zhì)性的技術(shù)。根據(jù)血管的結(jié)構(gòu)和生理特性，不同的梯度回波（GE）和自旋回波（SE）圖像在MRI讀數(shù)中產(chǎn)生明顯不同的變化。Stadlbauer等人使用血管構(gòu)筑圖（VAM）評估了膠質(zhì)瘤（n=60）。他們引入了三種新的VAM生物標(biāo)記物：（i）微血管類型指示物（MTI），（ii）血管誘導(dǎo)的團(tuán)注峰值時間偏移（VIPS），以及（iii）曲率（Curv）和適應(yīng)已知參數(shù)、微血管半徑（RU）和密度（NU）。MTI和VIPS參數(shù)有助于檢測新生血管，尤其是HGGs（高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤）腫瘤核心的新生血管，而曲率顯示瘤周血管源性水腫，與HGG腫瘤核心的新生血管相關(guān)。這些生物標(biāo)記物可以深入了解膠質(zhì)瘤血管變化的復(fù)雜性和異質(zhì)性，從而區(qū)分HGG和LGG。此外，將多參數(shù)定量血氧水平依賴性方法（qBOLD）與VAM參數(shù)相結(jié)合，有助于區(qū)分LGGs和HGGs，并以更高的靈敏度識別異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變狀態(tài)。Stadlbauer等人還結(jié)合VAM生物標(biāo)記物對血管滯后環(huán)（VHLs）進(jìn)行了分析，以評估膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對抗血管生成治療的反應(yīng)。MTI被發(fā)現(xiàn)有助于預(yù)測有反應(yīng)區(qū)域和無反應(yīng)區(qū)域，而Curv更適合評估血管源性水腫的嚴(yán)重程度。Price等人使用彌散張量成像（DTI）結(jié)合MR灌注和MRS成像來確定膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲性和非侵襲性邊緣的變化，以更好地預(yù)測治療效果和總體生存率。

語義特征語義特征，如腫瘤位置、形狀和結(jié)構(gòu)MRI上的幾何特征，是神經(jīng)影像學(xué)家用來描述腫瘤環(huán)境的定性特征。以往的研究發(fā)現(xiàn)，語義特征與腦腫瘤的遺傳表型有關(guān)。TCIA的視覺可訪問倫勃朗圖像（VASARI）項(xiàng)目建立了一個特征集，以便使用一組定義的視覺特征和受控詞匯對膠質(zhì)瘤進(jìn)行一致的描述。研究表明，這些特征具有高度的可重復(fù)性，為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療提供了有意義的指導(dǎo)。語義特征對圖像采集參數(shù)和噪聲的變化也具有魯棒性，可以與機(jī)器學(xué)習(xí)環(huán)境中更復(fù)雜的影像特征一起使用。

診斷應(yīng)用基于紋理特征的不同腫瘤

許多研究表明，織構(gòu)分析可用于區(qū)分HGG和LGG。Skogen等人。應(yīng)用過濾直方圖技術(shù)描述腫瘤異質(zhì)性。在95名患者（27名II級、34名III級和34名IV級）的隊(duì)列中，通過使用精細(xì)結(jié)構(gòu)量表的標(biāo)準(zhǔn)差（SD），他們能夠區(qū)分LGG和HGG，其敏感性和特異性分別為93%和81%（AUC 0.91，P<0.0001）。Tian59等人對153名患者的多參數(shù)MRI進(jìn)行了紋理分析，并報告使用SVM分類器對LGG和HGG進(jìn)行分類的準(zhǔn)確率為96.8%，對III級和IV級進(jìn)行分類的準(zhǔn)確率為98.1%。Xie等人評估了42例膠質(zhì)瘤患者動態(tài)增強(qiáng)磁共振（（DCE）-MRI）的五種GLCM特征。他們報告說，熵（AUC=0.885）和IDM（AUC=0.901）分別能夠區(qū)分III級和IV級膠質(zhì)瘤，以及II級和III級膠質(zhì)瘤。

Suh等人使用基于MRI影像組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法來區(qū)分中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL；n=54）和非壞死性非典型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（n=23）。首次獲得了6000多個多序列和多區(qū)域的影像特征，包括形狀、體積和紋理。AUCs在所使用的三臺機(jī)器中均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明其診斷性能高于三名影像科醫(yī)生。

低級別膠質(zhì)瘤（LGG）的腫瘤分子亞型特征

與IDH1野生型成人LGG（即IDH1突變陰性）相比，具有IDH1突變的成人LGG具有更好的預(yù)后和更長的生存期，后者的作用更為積極。1p/19q編碼缺失與化療反應(yīng)良好和預(yù)后良好有關(guān)。無創(chuàng)性影像基因分子分型可用于LGG的個性化治療決策。

多個研究小組評估了影像組學(xué)特征，以確定膠質(zhì)瘤的分子表型。Zhang等人使用SVM遞歸特征消除（SVM-RFE）提取了15個最佳影像組學(xué)特征（n=152），該特征可以檢測IDH突變精度達(dá)到82.2%。Han等人從42例經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的膠質(zhì)瘤患者中提取影像特征。他們發(fā)現(xiàn)，來自T1加權(quán)圖像（T1WI）、T2加權(quán)圖像（T2WI）和對比增強(qiáng)T1WI成像直方圖和GLCM特征的變量可用于檢測IDH1突變的膠質(zhì)瘤。聯(lián)合變量T1WI+C預(yù)測IDH1突變的AUC為0.984，聯(lián)合變量T1WI預(yù)測IDH1突變的AUC為0.927。Jakola等人報告說，結(jié)構(gòu)同質(zhì)性可以區(qū)分IDH突變型LGG患者和IDH野生型LGG患者（P=0.005）。用于預(yù)測IDH突變的組合參數(shù)（腫瘤同質(zhì)性和腫瘤體積）的AUC為0.940。然而，這種方法不能區(qū)分有或沒有1p19q編碼缺失的IDH突變LGG。Bahrami等人測量了61名患者的FLAIR圖像上的組織異質(zhì)性和邊緣對比度（EC），并報告稱，與IDH突變型相比，IDH野生型腫瘤患者表現(xiàn)出更高的信號異質(zhì)性（P=0.001）和更低的EC（P=0.008）。在IDH突變腫瘤患者中，1p/19q編碼的腫瘤具有更大的信號異質(zhì)性（P=0.002）和更低的EC（P=0.005），MGM甲基化腫瘤顯示更低的EC（P=0.03）。

D-2-羥基戊二酸（D-2HG）產(chǎn)生的代謝改變是膠質(zhì)瘤IDH突變的標(biāo)志。最近，許多研究小組已經(jīng)證明使用1H-MRS檢測D-2HG是可靠的。Andronesi等人報道了使用2D相關(guān)光譜（COSY）和J-差分光譜在IDH1突變的膠質(zhì)瘤中檢測D-2HG的明顯活體檢測。Rohle等人通過高通量篩選確定了一種選擇性R132H-IDH1抑制劑，該抑制劑可以以劑量依賴性的方式抑制R-2HG的產(chǎn)生，為靶向治療提供了另一種新的途徑。

區(qū)分治療效果（影像性壞死、假性進(jìn)展）和腫瘤復(fù)發(fā)

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中的一個主要挑戰(zhàn)是，難以準(zhǔn)確評估對幾種實(shí)體治療的反應(yīng)，這些實(shí)體可以在結(jié)構(gòu)MRI上模擬腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，即假進(jìn)展和影像性壞死（RN）。視覺診斷往往模棱兩可，臨床上仍極具挑戰(zhàn)性。功能性MRI，如MR灌注和MRS，提高了診斷準(zhǔn)確性；然而，這可能不是普遍可用的，而且通常很難復(fù)制。影像組學(xué)提供了一種非侵入性方法，可以可靠地將腫瘤復(fù)發(fā)與治療效果區(qū)分開來，并可能有助于防止不必要的活檢。

通過結(jié)合從T1WI增強(qiáng)病變和T2WI\/FLAIR高信號病灶周圍區(qū)域提取的3D形狀和表面影像特征，Ismail等人能夠以90.2%的準(zhǔn)確率區(qū)分真進(jìn)展和假進(jìn)展（n=105）。兩個最具辨別力的特征被發(fā)現(xiàn)是局部特征，捕捉增強(qiáng)病變的總曲率和T2WI\/FLAIR高信號瘤周區(qū)域的曲率。這種差異表達(dá)模式可能是由于通過滲透改變白質(zhì)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致表面形狀不規(guī)則。

與假進(jìn)展類似，由于缺乏客觀的評估方法，在常規(guī)MRI上區(qū)分腦腫瘤復(fù)發(fā)（RT）和放射學(xué)壞死（RN）可能具有挑戰(zhàn)性。Larroza等人提出的紋理分析基于支持向量機(jī)方法可以區(qū)分轉(zhuǎn)移和壞死（n=115），AUC>0.9。CoLlAGe特征在不同分級的壞死和腫瘤中表現(xiàn)不同。與單純的腦RN或腦部主要腫瘤區(qū)域RN相比，主要腫瘤部位偏向更高的CoLlAGe熵值。與單獨(dú)使用來自主要腫瘤部位RN/RT的特征相比，訓(xùn)練集中來自單純腦部RN的CoLlAGe特征提高了主要RN/RT的分類性能。這可能在一定程度上證明了單純腦部RN與其混合特征呈現(xiàn)在結(jié)構(gòu)和形態(tài)特性上的相似性。病例（RT=15，RN=16，n=31）的平均AUC為0.94。有趣的是，使用ADC特征的性能明顯優(yōu)于使用常規(guī)MRI測量的性能。將異質(zhì)性的結(jié)構(gòu)測量與示蹤劑攝取動力學(xué)相結(jié)合，可以更有效地區(qū)分腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和影像性損傷。使用18F-FET攝取的腫瘤腦比（TBR）診斷準(zhǔn)確率為83%，結(jié)合粗糙度、短區(qū)強(qiáng)調(diào)或相關(guān)性等紋理參數(shù)，診斷準(zhǔn)確率提高到85%。這顯示了紋理屬性可能與其他模式一起提供的潛在補(bǔ)充診斷信息。

預(yù)后應(yīng)用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生存分級

超過40%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者對常規(guī)放化療無效，并在6-9個月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的缺氧是已知的促進(jìn)腫瘤新生血管和健康組織侵襲的關(guān)鍵途徑，并導(dǎo)致治療抵抗，導(dǎo)致預(yù)后不良。眾所周知，細(xì)胞增殖、凋亡和血管生成增加等多種途徑也會導(dǎo)致無進(jìn)展生存（PFS）不良結(jié)果。目前，缺乏有效的生物標(biāo)志物來監(jiān)測缺氧水平，并預(yù)測抗血管生成藥物的治療反應(yīng)。Beig等人表明，替代影像描述符可以在治療前MRI上捕捉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的缺氧程度，并預(yù)測生存率（圖2）。本研究中，作者利用缺氧患者的腦膠質(zhì)母細(xì)胞表達(dá)譜構(gòu)建了85個腦膠質(zhì)母細(xì)胞表達(dá)譜。接下來，訓(xùn)練與高缺氧富集評分(HES)相關(guān)的影像組學(xué)模型，然后根據(jù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的總體生存率（OS）對其進(jìn)行分級。在n=30名患者的驗(yàn)證集上，與HES密切相關(guān)的影像組學(xué)特征也可以區(qū)分短期幸存者（OS<7個月）和長期幸存者（OS>16個月）（P=0.003）。Kickingereder等人（n=119）的另一項(xiàng)研究提取了超過12190個膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的影像組學(xué)特征，并得出結(jié)論，11個顯著特征的影像特征可以預(yù)測PFS和OS。

圖2，缺氧富集評分的構(gòu)建。

a–c顯示了三名不同GBM患者的2D Gd-T1w MRI切片，分別顯示低、中、高缺氧富集評分（HES），其中有專家注釋的壞死（綠色輪廓）、增強(qiáng)腫瘤（黃色）和水腫區(qū)域（棕色）。對于HESlow（d）、Hesmidum（e）和Heshigh（f），相應(yīng)的反向差分矩（Haralick）特征圖已覆蓋在手動注釋的腫瘤區(qū)域上; g來自21個缺氧相關(guān)基因的RNAseq數(shù)據(jù)的無監(jiān)督聚類分為高缺氧（海藍(lán)顯示為Heshigh）、中等缺氧（海藍(lán)顯示為Hesmidum）和低缺氧（黃色顯示為Heslow）。

聚類圖中的x軸代表21個基因，y軸代表97個GBM病例的患者群體。

Jain等人研究了在多序列增強(qiáng)MRI上從膠質(zhì)母細(xì)胞瘤非增強(qiáng)區(qū)（NER）獲得的成像、基因組和血流動力學(xué)參數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，NER（rCBVNER）和穿過中線的NER的相對腦血容量增加與生存率低有關(guān)。野生型EGFR突變是唯一與rCBVNER高的患者生存率顯著低下相關(guān)的基因組改變。?Prasanna等人討論了多序列MRI上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的質(zhì)量效應(yīng)誘導(dǎo)變形異質(zhì)性（MEDH）如何影響生存率。MEDH在語言理解、社會認(rèn)知、視覺感知、情緒、體感、認(rèn)知和運(yùn)動控制功能等領(lǐng)域的高表達(dá)被發(fā)現(xiàn)與較差的生存率相關(guān)（圖3）。McGarry等人能夠使用新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的多序列MRI影像圖譜（RPs），以進(jìn)一步分層患者預(yù)后。每個檢查的體素都分配了一個RP。五個這樣的RP可以預(yù)測治療開始前的總體生存率。

圖3，形變影像組學(xué)

a、 b代表組織位移的變形向量顯示為疊加在右半球GBM圖像切片上的體積渲染3D抖動。變形量與抖動體積的大小成正比。變形量的較大值分別用“紅色”表示，較小值用“藍(lán)色”表示。震顫還顯示組織移位的方向。

c 右半球腫瘤組的AAL區(qū)域，MEDH與生存率呈負(fù)相關(guān)，P<0.05（神經(jīng)系統(tǒng)視圖）。顏色貼圖顯示負(fù)相關(guān)值（顯示為正以便于表示）。

低級別膠質(zhì)瘤的生存分級

Liu等人開發(fā)了一種用于預(yù)測LGG中PFS的影像組學(xué)特征。計(jì)算影像風(fēng)險評分（RRS），并通過影像基因分析確定高風(fēng)險評分組的遺傳特征。細(xì)胞粘附、細(xì)胞增殖、分化和血管生成的生物學(xué)過程與RRS呈正相關(guān)。將RRS與其他臨床特征相結(jié)合的列線圖改善了患者分層，并導(dǎo)致更好地評估PFS。

Zhou等人利用自動紋理分析和VASARI特征建立了影像組學(xué)模型，以預(yù)測彌漫性中低級別膠質(zhì)瘤患者（n=165）的IDH1突變（AUC=0.86）、1p/19q編碼缺失狀態(tài)（AUC=0.96）、組織學(xué)分級（AUC=0.86）和腫瘤進(jìn)展（AUC=0.80）。他們發(fā)現(xiàn)，在MRI圖像上，沒有增強(qiáng)和平滑無增強(qiáng)的邊緣可以預(yù)測更長的PFS；光滑非增強(qiáng)也是LGG更長PSF的一個重要預(yù)測因素。

Li等人選擇了九種可以預(yù)測Ki-67表達(dá)水平的影像組學(xué)特征，在訓(xùn)練（n=78）和驗(yàn)證（n=39）集的準(zhǔn)確率分別為83.6%和88.6%。在高SDp組患者中，只有球形不均衡（SDp）特征被發(fā)現(xiàn)是一個顯著的預(yù)后因素。在多變量Cox回歸分析中，Ki67表達(dá)水平和SDp是獨(dú)立的預(yù)后因素。

在選擇最佳療法中的應(yīng)用復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抗血管生成治療反應(yīng)分級

抗血管生成治療是復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的首選治療方法。Kickingereder等人研究了可能可以預(yù)測治療結(jié)果的影像標(biāo)志物。在貝伐單抗抗血管生成治療之前，利用復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的多序列MRI，提取并分析了172例患者的磁共振圖像的影像組學(xué)特征。利用這些影像組學(xué)特征，建立了一個模型來預(yù)測低風(fēng)險和高風(fēng)險人群中的全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸的中位數(shù)。作者得出結(jié)論，影像組學(xué)可能能夠確定貝伐單抗治療最有益的患者。

Bahrami等人在貝伐單抗治療開始前后對33名HGG患者進(jìn)行了評估。他們在FLAIR高信號區(qū)域內(nèi)分割感興趣體積（VOI），并使用3D-FLAIR圖像的梯度提取每個VOI的邊緣對比度（EC）大小。他們報告說，FLAIR高信號區(qū)的EC較低與PFS（P=0.009）和OS（P=0.022）較差有關(guān)。

討論

傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)MRI雖然作為一種普遍可用的成像方式很受歡迎，但通常無法用增強(qiáng)、腫塊效應(yīng)和病灶周圍水腫等經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)、假性進(jìn)展和影像性壞死。文獻(xiàn)中所描述的某些增強(qiáng)模式如“瑞士奶酪（Swiss cheese）”、“肥皂泡（soap bubble）”或“切青椒（cut green pepper）”最初被認(rèn)為有利于影像性壞死的診斷，但它們只有25%的陽性預(yù)測值，被認(rèn)為是治療誘導(dǎo)的，但它們?nèi)狈υ佻F(xiàn)性，需要進(jìn)一步的紋理分析、光譜或血流研究進(jìn)行驗(yàn)證。進(jìn)展檢測、假進(jìn)展檢測和混合病變檢測的困境和延遲可能會延遲治療或?qū)е轮委熤袛唷?/p>

目前，立體定向腦活檢仍是組織學(xué)和遺傳學(xué)分類的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，膠質(zhì)瘤的高度異質(zhì)性可能會降低活檢的準(zhǔn)確性，并使約7–15%的患者的病理診斷不確定。基于潛在基因型評估腫瘤局部影像表現(xiàn)的能力可能會減輕活檢過程中與組織取樣相關(guān)的偏差。影像分析非侵入性區(qū)分膠質(zhì)瘤分子亞型的潛力不僅可以提供額外的預(yù)后信息，還將有助于選擇多基因突變和潛在高級別腫瘤類型患者的靶向化療。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)去瘤的中位生存期為15個月，臨床結(jié)果取決于初始切除的程度和對化療放療的反應(yīng)。因此，可以利用影像組學(xué)風(fēng)險模型更好地預(yù)測治療反應(yīng)、全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸。通過非侵入性獲取腫瘤的影像基因圖譜，可以評估抗血管生成療法（如貝伐單抗）的效果，而不會對患者造成傷害。迄今為止，抗血管生成治療的療效主要通過MRI和MRS進(jìn)行監(jiān)測。抗血管生成治療影響腫瘤的假進(jìn)展，因?yàn)樵诜每寡苌伤幬锖?#xff0c;腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)增強(qiáng)特征可能會假性降低。對比劑增強(qiáng)和血管源性水腫的快速減少表明，當(dāng)腫瘤可能穩(wěn)定或進(jìn)展時，會出現(xiàn)抗血管生成反應(yīng)。抗血管生成治療后腫瘤MR特征的改變主要與血腦屏障通透性的改變有關(guān)。通過在這種情況下使用影像組學(xué)，可以監(jiān)測實(shí)際的腫瘤反應(yīng)，并在腫瘤進(jìn)展之前進(jìn)一步調(diào)整治療策略。膠質(zhì)瘤在基因上具有高度異質(zhì)性。廣泛的基因改變，加上微環(huán)境生物化學(xué)，在大體組織學(xué)和影像學(xué)上出現(xiàn)特征性表現(xiàn)。除了在IDH、MGMT和EGFR差異的董事會背景下審查的工作外，其他關(guān)聯(lián)也得到了支持。對比增強(qiáng)已經(jīng)證明與缺氧-血管生成通路相關(guān)的基因，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。捕捉內(nèi)囊異常強(qiáng)度的影像組學(xué)特征已被證明與MYC癌基因表達(dá)相關(guān)。有趣的是，多個影像基因相關(guān)實(shí)驗(yàn)揭示了成像表型與細(xì)胞外基質(zhì)破壞、細(xì)胞侵襲和代謝相關(guān)的通路之間的強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。

此外，影像組學(xué)提供了一個機(jī)會，可以對完整的腫瘤進(jìn)行分析，從而減輕采樣誤差的限制，以及由于缺乏腫瘤樣本，神經(jīng)病理學(xué)家無法進(jìn)行完整的分子和組織病理學(xué)評估。通過定量突變值而非二元命名，影像組學(xué)可以幫助神經(jīng)腫瘤學(xué)家和神經(jīng)外科醫(yī)生做出個性化的治療決策，并可靠地預(yù)測治療反應(yīng)。

局限性

限制影像量的一個主要特征是，由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化采集參數(shù)和研究方法，可變性和缺少一致性導(dǎo)致的再現(xiàn)性差。在不同的數(shù)據(jù)集上測試時，輻射特征的準(zhǔn)確性通常會有所不同。已有多項(xiàng)研究探討了不同采集參數(shù)對紋理分析的影響。磁強(qiáng)度、翻轉(zhuǎn)角度、不同的空間/矩陣大小、T1WI和T2WI中的TR/TE變化以及不同的掃描儀平臺都會影響紋理特征。Molina等人發(fā)現(xiàn)，在動態(tài)范圍變化下，沒有紋理度量是穩(wěn)健的，在空間分辨率變化下，熵是唯一穩(wěn)健的特征。Buch等人得出結(jié)論，一些特征更為穩(wěn)健，一些特征更容易受到不同采集參數(shù)的影響，因此需要使用標(biāo)準(zhǔn)化的MRI技術(shù)進(jìn)行紋理分析。此外，紋理分析軟件可用性的變化增加了標(biāo)準(zhǔn)化和再現(xiàn)性的復(fù)雜性。多個研究使用了不同算法的軟件，使得這些研究的再現(xiàn)性和可重復(fù)性幾乎不可能。需要進(jìn)一步的研究來評估不同類型軟件結(jié)果的準(zhǔn)確性，以幫助標(biāo)準(zhǔn)化。

缺乏針對特定臨床領(lǐng)域的帶注釋的影像學(xué)研究的公開數(shù)據(jù)庫，限制了研究人員進(jìn)行大樣本研究的能力。小樣本量和大量預(yù)測變量通常會導(dǎo)致過度擬合，這是機(jī)器學(xué)習(xí)模型的一個主要限制。為防止過度擬合，建議樣本量比分析變量大6-10倍，或僅使用幾個預(yù)選的穩(wěn)健變量進(jìn)行分析。研究型大學(xué)之間需要合作，為更大的隊(duì)列研究創(chuàng)建專業(yè)注釋的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)集，這些數(shù)據(jù)集可以分為訓(xùn)練、測試和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，以避免過度擬合。這也將允許研究人員在外部隊(duì)列上測試他們的算法，并驗(yàn)證他們的解決方案的穩(wěn)健性。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的一個最新進(jìn)展是使用聯(lián)邦學(xué)習(xí)，這有助于多機(jī)構(gòu)驗(yàn)證機(jī)器學(xué)習(xí)模型，而無需使用分布式框架顯式共享數(shù)據(jù)。 為特征提取選擇適當(dāng)感興趣區(qū)域的可變性可能會影響某些影像組學(xué)屬性，例如基于形狀的度量。目前沒有針對影像科醫(yī)生報告定量成像特征的指南，這使得現(xiàn)有的大型圖像存儲庫無法用于治療。為了生成具有分段和注釋的適當(dāng)感興趣區(qū)域的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，影像科醫(yī)生需要成為數(shù)據(jù)量化和整理的組成部分。缺乏常規(guī)獲取的基因表達(dá)譜和組織取樣誤差限制了基因表達(dá)譜的應(yīng)用。單個研究所很難創(chuàng)建一個包含輔助數(shù)據(jù)的大型影像數(shù)據(jù)庫，如基因組圖譜、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、治療信息及其結(jié)果。癌癥基因組圖譜（TCGA）公開了癌癥數(shù)據(jù)集，并提供了全面的基因組圖譜目錄，以解決這一問題。影像基因組學(xué)的臨床翻譯也受到特定腦腫瘤內(nèi)空間和時間異質(zhì)性的阻礙。然而，影像組學(xué)對完整腫瘤進(jìn)行分析的能力可能會解決這一局限性。

促進(jìn)自動特征學(xué)習(xí)的深度學(xué)習(xí)算法最近在從腫瘤分割到生存預(yù)測的任務(wù)中顯示出巨大的前景。方法結(jié)合影像學(xué)和病理學(xué)數(shù)據(jù)將膠質(zhì)瘤分為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤。然而，這種方法除了通常缺乏透明度和可解釋性外，還需要用于訓(xùn)練的大型數(shù)據(jù)集。深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)在醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域的不確定性和可解釋性是一個靈活的研究領(lǐng)域。作為臨床決策支持系統(tǒng)，影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)算法轉(zhuǎn)化為臨床工作流程的一個重大挑戰(zhàn)來自監(jiān)管角度。美國食品和藥物管理局（FDA）嚴(yán)格監(jiān)管依賴機(jī)器學(xué)習(xí)和模式識別技術(shù)的CAD（計(jì)算機(jī)輔助檢測）系統(tǒng)；機(jī)器學(xué)習(xí)模式帶來了新的監(jiān)管挑戰(zhàn)，需要為尋求批準(zhǔn)的提交提供專門指導(dǎo)(https://www.fda.gov/medical-devices/software-medical-device-samd/artificial-intelligence-and-machine-learning-software-medical-device)。此外，新的人工智能模型即使在上市后仍在不斷發(fā)展，因?yàn)樗鼈儽┞队诟嗟臄?shù)據(jù)中。必須在特定的時間間隔內(nèi)采用定期測試要求，以確保這些模型的自適應(yīng)變化符合預(yù)測。

未來展望

最近的倡議，如圖像生物標(biāo)記物標(biāo)準(zhǔn)化倡議，根據(jù)在影像組學(xué)模型上獲得的結(jié)果提出了某些指導(dǎo)方針。測試-重新測試實(shí)驗(yàn)設(shè)置也被廣泛提議，以便于選擇穩(wěn)定和可靠的影像測量方法。在第一批此類研究中，CT影像組學(xué)的可重復(fù)性是在“茶歇”測試中確定的，即在15分鐘的時間間隔內(nèi)從同一臺掃描儀獲得掃描，然后重新測試。類似的設(shè)置也適用于腦成像，以確定適合臨床應(yīng)用的影像組學(xué)特征。癌癥成像檔案館保存了從多個機(jī)構(gòu)獲得的腦腫瘤集合（HGG和LGG）以及其他癌癥的成像數(shù)據(jù)集。這些數(shù)據(jù)集已被研究界廣泛用于開發(fā)和驗(yàn)證影像組學(xué)和影像基因組學(xué)工具。幾乎所有回顧性影像遺傳學(xué)研究中的一個明顯缺陷是缺乏關(guān)于活檢樣本相對于患者圖像像素位置的信息。影像定位活檢和隨后的影像病理學(xué)聯(lián)合配準(zhǔn)是緩解與MRI上定位活檢區(qū)域相關(guān)的偏差的必要步驟。Hu等人之前曾將MRI掃描和相應(yīng)的紋理圖與活檢位置聯(lián)合配準(zhǔn)，以研究具有空間匹配成像描述符的區(qū)域遺傳變異。在后續(xù)研究中，Hu等人提出了一種基于高斯過程和傳遞學(xué)習(xí)的概率模型，用于量化影像基因組流程中的空間不確定性。影像基因組模型中真實(shí)標(biāo)簽的稀疏可用性可以被建模為“弱監(jiān)督”或“不完全監(jiān)督”任務(wù)。可以實(shí)現(xiàn)多實(shí)例學(xué)習(xí)技術(shù)來解決這個限制。

影像學(xué)領(lǐng)域有望通過實(shí)現(xiàn)客觀的腫瘤特征來提升醫(yī)學(xué)成像的作用。在腫瘤學(xué)中，影像組學(xué)可以通過生物標(biāo)記物的利用進(jìn)行非侵入評估腫瘤的預(yù)后信息。在神經(jīng)外科，它可以用于改進(jìn)術(shù)前和術(shù)后的治療計(jì)劃。新興公司現(xiàn)在正在提供軟件，通過PACS查看系統(tǒng)提供基于網(wǎng)絡(luò)的影像組學(xué)分析。來自美國影像學(xué)院等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的支持正在增加。這些努力很容易促進(jìn)影像醫(yī)學(xué)研究向臨床實(shí)踐的過渡。

結(jié)論

影像組學(xué)的目的不是在未來取代影像科醫(yī)生，而是以更高的精確度改進(jìn)疾病診斷和特征描述。神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)外科學(xué)和神經(jīng)腫瘤學(xué)的未來必須結(jié)合利用影像組學(xué)和影像基因組學(xué)的進(jìn)展，以提供少侵入性和腫瘤特異性較小的精確治療策略，并最終優(yōu)化患者護(hù)理。為了使這一領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)展并進(jìn)入臨床實(shí)踐，開發(fā)更加標(biāo)準(zhǔn)化和可復(fù)制的數(shù)據(jù)解釋方法、維護(hù)可公開獲取的影像研究數(shù)據(jù)庫以及進(jìn)行前瞻性大規(guī)模多機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)至關(guān)重要。在未來，影像組學(xué)和影像基因組學(xué)領(lǐng)域有望提高現(xiàn)有成像模式的效用，并將其引導(dǎo)至個性化醫(yī)療。

總結(jié)

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