論文動(dòng)機(jī)

流式細(xì)胞儀作為一種生物醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)，可以準(zhǔn)確測(cè)量細(xì)胞特性。當(dāng)前儀器已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞的分類識(shí)別，但由于數(shù)據(jù)處理耗時(shí)的問(wèn)題，尚不能對(duì)細(xì)胞進(jìn)行實(shí)時(shí)分選。
基于之前的工作，本文作者提出采用深度學(xué)習(xí)來(lái)解決這一問(wèn)題，在流式細(xì)胞儀的組成——激光信號(hào)上直接進(jìn)行處理，省略了其他技術(shù)中費(fèi)時(shí)的操作。該儀器可以在幾毫秒之內(nèi)檢測(cè)出癌細(xì)胞，比之前的方法快數(shù)百倍。用這樣的速度，可以在細(xì)胞檢測(cè)后立刻將癌細(xì)胞從血液中分離出去，預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移。

技術(shù)方法

深度學(xué)習(xí)

深度學(xué)習(xí)屬于機(jī)器學(xué)習(xí)，是一種采用大量數(shù)據(jù)來(lái)訓(xùn)練算法的人工智能。在深度學(xué)習(xí)中，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法用來(lái)模擬人的大腦工作。與其他機(jī)器學(xué)習(xí)類型相比，深度學(xué)習(xí)被證明在識(shí)別和生成圖像、語(yǔ)音、音樂(lè)和影像上尤為有效。

論文采用基于 VGGNet 的卷積網(wǎng)絡(luò)模型來(lái)進(jìn)行細(xì)胞檢測(cè)和識(shí)別。實(shí)驗(yàn)所采用的目標(biāo)細(xì)胞為 T 淋巴雜交瘤細(xì)胞（OT-II）和人的結(jié)直腸癌細(xì)胞（SW-480），數(shù)據(jù)的準(zhǔn)備過(guò)程以及模型架構(gòu)如下圖所示：

包含細(xì)胞信息的數(shù)據(jù)由高速 ADC 進(jìn)行采集，每個(gè)波形數(shù)據(jù)先切割成 100 個(gè)小的波形片段，各片段之間的重疊率為 50%。?通過(guò)進(jìn)一步處理，使得每個(gè)片段包含完整的脈沖。接著，將這些波形片段轉(zhuǎn)換為二維陣列，使得波形分析的過(guò)程類似于采用卷積網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行圖像識(shí)別。經(jīng)過(guò)處理的波形片段分別是攜帶 SW-480 細(xì)胞、OT-II 細(xì)胞以及不攜帶細(xì)胞信息的空白片段。他們被隨機(jī)打亂后分成三個(gè)數(shù)據(jù)子集：訓(xùn)練集（占比 80%），驗(yàn)證集（占比 10%）和測(cè)試集（10%），并且三個(gè)子集之間沒(méi)有交集。每次訓(xùn)練只有一部分?jǐn)?shù)據(jù)（batch）參與。

深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型由 16 個(gè)卷積層組成，其步長(zhǎng)為 1，kernal 大小為 3 × 3，生成的特征圖像深度從 16 增加到 64 個(gè)輸出通道。在各個(gè)卷積層之間，采用窗口大小為 2 × 2 的最大池化層來(lái)進(jìn)行降采樣。?最后一個(gè)卷積層的輸出被平鋪為一維數(shù)據(jù)后進(jìn)入三個(gè)全連接層：前兩個(gè)有 1024 個(gè)節(jié)點(diǎn)，第三個(gè)有 64 個(gè)節(jié)點(diǎn)。并且采用 dropout 進(jìn)行正則化，以及用 Adam 優(yōu)化器來(lái)更新參數(shù)。

時(shí)域拉伸

光時(shí)域拉伸技術(shù)是 UCLA 發(fā)明的超高速測(cè)量技術(shù)。它采用超短激光來(lái)實(shí)現(xiàn) 1Tbit / s 的數(shù)據(jù)采樣速度，比目前最快的微處理器速度還要快上 1000 倍。這個(gè)技術(shù)幫助科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了激光物理中的罕見(jiàn)現(xiàn)象，發(fā)明了新型的生物醫(yī)療儀器，如 3D 顯微鏡，光譜儀等。

論文中，采用時(shí)域拉伸成像系統(tǒng)快速捕獲高通量細(xì)胞的空間信息。首先通過(guò)光脈沖線性掃描目標(biāo)細(xì)胞，并將細(xì)胞的特征編碼到這些光脈沖的光譜中，然后讓脈沖在色散光纖中拉伸，并將光譜映射到時(shí)域上，最后由光電探測(cè)器捕獲這些脈沖序列并轉(zhuǎn)換為數(shù)字波形后，直接通過(guò)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析。

結(jié)果分析

在每個(gè) epoch 中，對(duì)訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的性能進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果如下圖所示。比較每個(gè)類別的分類性能，發(fā)現(xiàn)在第一個(gè)訓(xùn)練 epoch 結(jié)束時(shí)就可以成功識(shí)別出 SW-480 細(xì)胞和 OT-II 細(xì)胞。訓(xùn)練和驗(yàn)證的 F1 score 不斷增大，在大約 60 個(gè) epoch 處達(dá)到最大值。并且，模型的泛化性能好。

下圖分析了分類器的輸出性能，將模型用于測(cè)試集，得到的結(jié)果分別通過(guò) ROC 曲線和 PR 曲線來(lái)呈現(xiàn)。從圖中可以看出，該分類器無(wú)論是從靈敏度／特異性，還是精確率／召回率上來(lái)看，均表現(xiàn)出良好的性能，且可靠性高。

應(yīng)用：深度流式細(xì)胞儀

下圖展示了深度流式細(xì)胞儀的工作機(jī)制。首先，微流體通道采用流體動(dòng)力學(xué)聚焦機(jī)制，使得目標(biāo)細(xì)胞對(duì)準(zhǔn)光學(xué)相機(jī)的視場(chǎng)中心。然后基于時(shí)域拉伸成像的光學(xué)相機(jī)捕獲高速流動(dòng)的無(wú)標(biāo)記的細(xì)胞信息，輸出波形直接傳遞到已經(jīng)訓(xùn)練好的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行在線實(shí)時(shí)細(xì)胞分析，在細(xì)胞到達(dá)分選器之前給出準(zhǔn)確的分類結(jié)果。不同類型的細(xì)胞將被賦予不同的極性電荷，使得它們被分選到不同的收集管中。

除了時(shí)域拉伸成像信號(hào)外，深度流式細(xì)胞儀還可以應(yīng)用于其他傳感器如 CMOS 或 CCD，PMTs 和光電二極管所捕獲的信號(hào)。

亮點(diǎn)

論文所提出的深度卷積網(wǎng)絡(luò)能夠直接對(duì)流式細(xì)胞儀中輸出的一維時(shí)間序列波形進(jìn)行訓(xùn)練，自動(dòng)提取數(shù)據(jù)特征，省去了圖像合成和手動(dòng)特征提取這些耗時(shí)的步驟，大幅縮短了細(xì)胞分析的整體用時(shí)。并且，直接對(duì)原始波形進(jìn)行訓(xùn)練，可以挖掘出數(shù)據(jù)中更多的隱藏信息，從而獲得更準(zhǔn)確的細(xì)胞分類結(jié)果。

此外，由于采用了 NVidia 公司提供的 GPU，模型的處理時(shí)間（訓(xùn)練好的模型推斷單個(gè)細(xì)胞樣本的時(shí)間）可以進(jìn)一步縮短，采用不同處理器的耗時(shí)對(duì)比如下表所示：

總結(jié)

本文提出了一種深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可以直接處理流式細(xì)胞儀的波形數(shù)據(jù)，從而快速識(shí)別細(xì)胞。這個(gè)系統(tǒng)在不到幾毫秒的時(shí)間內(nèi)便可實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的精確分類，為實(shí)時(shí)的無(wú)標(biāo)記細(xì)胞分選打開(kāi)了新的途徑。

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總結(jié)

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