文章來源：蔡麗雅,趙文芝,楊振鵬,賀源,鄧麗,張艷,石漢平.腫瘤化療過程中肌肉減少癥的發生機制及維生素D、ω-3脂肪酸的作用[J].中國醫學前沿雜志(電子版),2020,12(1):13-19.

正 文

1998年，Baumgartner等【1】首次提出“肌肉減少癥”的概念，用以描述老年人肌肉質量隨年齡的增長而減少的情況。肌肉減少癥的發生與年齡和特殊生理狀態密切相關。腫瘤患者是肌肉減少癥的高發人群，某些化療藥物和靶向藥物會加速或導致肌肉減少癥的發生，嚴重影響機體功能，降低患者生活質量【12】。腫瘤患者化療前骨骼肌減少與化療不良反應和機體失能呈正相關，與藥物抗腫瘤反應和生存率呈負相關。目前預防腫瘤患者治療期間發生肌肉減少癥的非藥物干預包括阻抗訓練和飲食干預，研究證實阻抗訓練是改善肌肉減少癥最有效的措施【3】。飲食干預除提供肌肉合成或功能維持所必需的營養素(如蛋白質、支鏈氨基酸、維生素D、∞．3脂肪酸等)外，還能改善患者整體的營養狀況，增強藥物抗腫瘤反應，改善整體預后。維生素D和∞．3脂肪酸分別通過其對肌肉正常結構和功能、肌肉能量和氨基酸合成的作用促進肌肉蛋白質的合成、改善肌肉的力量和功能【4】。

1 腫瘤患者肌肉減少癥研究現狀

1.1 肌肉減少癥的診斷肌肉減少癥是一種進行性的全身廣泛性骨骼肌纖維體積和數量(質量)減少，導致骨骼肌力量下降【5】。2010年，歐洲老年肌肉減少癥工作組(European working group on sarc—openia in older people，EWGSOP)發表共識【6】，詳細總結并介紹了與年齡有關的肌肉減少癥的定義和篩查／診斷標準，旨在識別和治療肌肉減少癥。2019年EWGSOP更新了肌肉減少癥的定義，強調低肌力是肌肉減少癥的一項重要特征【7】。肌肉減少癥根據發病原因可分為原發性和繼發性，與年齡增長相關的骨骼肌老化是原發性肌肉減少癥的唯一原因，而其他原因(如活動減少、疾病和營養不良)可引起繼發性肌肉減少癥。肌肉減少癥的篩查需要評估受試者年齡、步速、握力，篩查異常者需接受進一步診斷檢查，如通過生物電阻抗分析(bioelectricalimpedance analysis，BIA)、雙能x射線(dual energyX．ray absorption，DEXA)、磁共振成像(magneticresonance imaging，MRI)、計算機體層攝影(comp．uterized tomography，CT)等來確診。研究腫瘤相關肌肉減少癥的學者，大多使用骨骼肌的解剖測量作為初步篩查，如通過使用BIA、DEXA、CT等儀器設備，檢測并計算機體骨骼肌、骨密度、內臟脂肪及含量；并按照不同檢查和計算方法對應的骨骼肌指數判斷是否發生肌肉減少癥。

1.2 腫瘤化療患者中肌肉減少癥的流行病學腫瘤患者中肌肉減少癥的患病率高于正常人群，最近的一項薈萃分析顯示，19％～74％的晚期實體腫瘤患者存在肌肉減少癥，而罹患肌肉減少癥與較差的總生存(overall survival，OS)相關，其中風險比(hazard ratio，瑚)為1.44(P<0．001)【8】。圖1總結了不同原發和繼發腫瘤患者肌肉減少癥的患病率，涉及的研究中肌肉減少癥的診斷均參考CT檢查結果【9】。有關不同治療下腫瘤患者肌肉減少癥患病率的數據尚缺乏，一項在吉林省進行的小規模研究顯示，接受化療的腫瘤患者肌肉減少癥患病率為85.6％(77／90)，而在手術治療和放療的腫瘤患者中其患病率分別為81.7％和86.0％，但該研究并未發現接受治療(手術、化療或放療)與未接受治療的腫瘤患者間肌肉減少癥患病率有顯著差異【10】。雖然化療的目的是減輕腫瘤負荷，促進健康，但治療相關不良反應可能會損害人體的正常功能。

研究表明短期化療本身可以導致肌肉質量的消耗。2004年，Freedman等【2】研究發現接受輔助化療的乳腺癌女性與健康對照組女性相比，雖然體重無明顯變化，但其體脂肪率從33.8％上升至37.9％、瘦體組織百分率從66.2％下降至62.1％；Rimar等【11】在浸潤性膀胱癌的研究中發現，新輔助化療患者治療后出現明顯的瘦體組織下降，骨骼肌指數(skeletalmuscle index，SMI)從49.1降至44.5，肌肉減少癥患病率從61％上升至81％；一項關于消化道腫瘤患者的研究顯示，化療后腫瘤患者上臂圍、握力等肌肉相關指標均顯著下降，重度肌肉減少癥患病率升高至33％【12】。這些研究均提示，腫瘤化療會影響骨骼肌量，增加肌肉減少癥的發生風險。

肌肉減少癥對腫瘤化療的影響也備受關注，肌肉減少癥的發生可能損害化療效果、增加化療毒性，乃至影響生存情況。研究顯示，罹患肌肉減少癥的腫瘤患者中約50％會出現化療不良反應，而在無肌肉減少癥的患者中不良反應發生率僅為20％【13】。在進行新輔助化療的進展期食管癌患者中，罹患肌肉減少癥雖然未顯著影響化療不良反應的發生率，但顯著影響療效，提示肌肉減少癥是療效不佳的獨立預測因素【13】。在進行亞葉酸鈣+5一氟尿嘧啶+伊立替康+奧沙利鉑方案化療的進展期胰腺癌患者中，罹患肌肉減少癥的患者治療失敗時間(3.0個月：6.1個月)和OS時間(11.3個月：17.0個月)更短，提示肌肉減少癥是OS的獨立預測因子(HR=1．37，P=0．045)【14】。在胃食管腫瘤、肝癌等實體腫瘤的化療過程中也得出類似的結果【2,8,15-17】。

1.3 肌肉減少癥的發生機制 肌肉減少癥的病因涉及年齡和其他原因導致的退行性變化、營養素攝入不足、體力活動缺乏或失重狀態等，其發生機制與雄激素(androgen)、雌激素(estrogen)、生長激素(growth hormone)、胰島素樣生長因子一1(ins．ulin．1ike growth factor-1，IGF．1)等分泌減少【5】、肌肉生長抑制素分泌增加有關，同時也與炎性反應有關【18】，尤其是白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高(圖2)。目前已知有多條信號通路參與調節骨骼肌代謝的動態平衡，如圖3所示肌肉減少癥信號通路的關鍵分子包括Akt和Smad，主要調控肌肉蛋白降解和合成【19,20】。擾亂肌肉蛋白合成和降解途徑之間的平衡，使肌肉萎縮(肌肉減少癥和惡病質)。

腫瘤化療患者發生肌肉減少癥的機制尚不明確。宏觀層面，腫瘤的高消耗性、腫瘤進展和化療對消化系統(如惡心、嘔吐、食欲不振乃至無法進食)及軀體活動(如虛弱、乏力、嗜睡等)造成影響，一方面造成肌肉合成必需的蛋白質、維生素等營養素的相對缺乏或攝入不足，另一方面造成肌肉失用，導致肌肉蛋白流失增加、合成減少。在中國老年腫瘤患者中，約25.4％的患者報告調查前1周食物攝入量減少了1／4【21】；一項納入606例老年腫瘤患者的研究發現，化療導致患者總膳食和蛋白質攝入量顯著減少，營養不良風險升高【22】；胃癌患者經6個月化療后，食物方面如牛肉、低脂牛奶、新鮮蔬菜、奶油等的攝入量明顯減少，營養素方面如維生素A、維生素B1、維生素B6、維生素B12等的攝入量明顯減少【23】。意大利的一項研究顯示，入院治療的老年患者約34.7％可診斷為肌肉減少癥，其余65.3％的患者中約14.7％在出院時可診斷為肌肉減少癥，且肌肉減少癥的發生與住院天數密切相關，即住院治療期間生活環境和起居習慣的改變增加了肌肉減少癥的發生風險【24】。

微觀層面，某些化療藥物可能作用于肌肉減少癥發生的某條通路或某些關鍵分子，誘導或加速肌肉流失。研究顯示，化療過程影響骨骼肌代謝的機制主要涉及骨骼和蛋白質降解途徑，如泛素．蛋白酶體途徑、自噬溶酶體途徑、鈣超載和鈣激酶激活途徑等。某些化療藥物可直接干擾以上通路，如順鉑可通過激活控制DNA轉錄的蛋白復合體的細胞核因子-kB(nuclear factor-kB，NF-kB)，上調泛素和蛋白酶體，增加蛋白質水解；同時炎癥因子(IL-1β，IL-6和TNF-α)的釋放促進了E3連接酶與Atrogin-1泛素蛋白結合，導致蛋白水解；而且TNF-α加速骨骼肌分解代謝(蛋白質丟失、胰島素抵抗)，降低了肌肉彈性回縮力，干擾肌肉細胞的生成口【25,26】。紫杉醇導致腫瘤生長因子-β(tumorgrowth factor-β，TGF-β)蛋白上調，激活抑肌素基因，干擾肌肉的代謝平衡，使之偏向分解代謝【27】。紫杉烷類藥物發揮殺傷腫瘤作用的同時亦可間接影響肌肉，如抗血管生成藥物可影響肌肉微血管系統，導致其血供減少；司美替尼造成線粒體損傷，影響肌肉的能量代謝，導致肌肉萎縮。

2 維生素D及ω-3脂肪酸與肌肉減少癥

肌肉減少癥的治療主要依賴雄激素、生長激素等促進合成代謝的激素類藥物【18】，此外，運動和營養干預對于預防腫瘤患者發生肌肉減少癥和延緩其進展也具有重要作用。腫瘤是一種消耗性疾病，對腫瘤患者進行營養干預更為關鍵，現己明確在腫瘤患者中補充乳清蛋白、支鏈氨基酸對肌肉減少癥有改善作用【28】。常見的維生素D、ω-3脂肪酸如二十二碳六烯酸(docosahexoenoic acid，DHA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)，對骨骼系統和免疫系統均有重要影響，但對肌肉減少癥的影響尚無全面歸納。

2.1 維生素D和ω-3肪酸影響肌肉減少癥的機制 維生素D是一種脂溶性維生素，能影響骨骼和肌肉的正常結構和功能，文獻報道長期缺乏維生素D會導致肌肉萎縮和虛弱，尤其是II型肌肉損失更為明顯【29】。目前己知的機制是1，25．二羥基維生素D3，與其受體結合后，結合體被轉運至細胞核，與9-順式維甲酸受體結合，形成異二聚體，此異二聚體調節管控肌細胞成熟的Fox—O亞族，致使肌肉生長抑制素下調【30,31】；同時，由于維生素D缺乏，泛素一蛋白酶體途徑過度激活，導致蛋白質分解增多，肌肉萎縮【32】。維生素D缺乏還會導致肌動球蛋白含量降低，線粒體鈣離子(Ca2﹢)水平下降，肌漿網Ca2﹢攝取減少，血清肌酸激酶水平降低【33】，導致骨骼肌異常。除了II型肌纖維萎縮外，維生素D缺乏還與骨病和肌肉再生所需的衛星細胞丟失有關【35】。

ω-3脂肪酸是人體必需的多不飽和脂肪酸，具有重要的生理功能，ω-3脂肪酸通過多種不同的機制改善肌肉質量。ω-3脂肪酸通過磷酸化增加mTOR核糖體活性，抑制mTOR移位進入溶酶體【35】。在ω-3脂肪酸存在下，肌肉對胰島素和氨基酸輸注的合成代謝反應更強【36】。另一種機制涉及線粒體增加解偶聯蛋白-2，線粒體減少活性氧種類，下調蛋白酶體蛋白水解【37】。而ω-3脂肪酸通過磷酸化增加mTOR核糖體活性，抑制其進入溶酶體，使得肌肉能夠充分利用胰島素和氨基酸進行合成代謝【35】；且ω-3脂肪酸還可影響線粒體，增加解偶聯蛋白-2、減少線粒體氧化殘基活性氧類(reactive oxygen species，ROS)，下調蛋白酶體介導的蛋白水解【37】。(圖4)

2.2 維生素D和ω-3脂肪酸對腫瘤化療患者肌肉減少癥的影響 由于疾病進展或治療反應，腫瘤化療患者往往存在維生素D【38】和ω-3脂肪酸【39】攝入不足或相對缺乏。研究顯示，接受化療的腫瘤患者中維生素D的缺乏率是非化療患者的4倍。目前，在動物實驗和細胞實驗中，有關補充維生素D對肌肉生長信號通路影響的研究很多，在臨床上使用維生素D干預健康老年人的肌肉減少癥的研究也不罕見，但關于維生素D對腫瘤患者肌肉減少癥和化療期間肌肉減少癥的影響的研究仍然缺乏。

同樣，關于腫瘤化療患者ω-3脂肪酸營養水平和ω-3脂肪酸對腫瘤化療患者肌肉減少癥影響的研究也相對缺乏。在一項小樣本的隨機試驗中發現，肺癌患者化療期間每天補充2.2 g EPA較未補充EPA的患者更少發生肌肉減少、體重丟失和肌肉骨化；補充EPA組中69％的患者肌肉量增加或保持不變，未補充EPA組只有29％的患者肌肉量增加或保持不變，各組間脂肪量無明顯變化【40】。另一項研究比較EPA與等熱量飲食的作用，化療2個周期后，對照組患者瘦體組織下降，試驗組患者瘦體組織增加，而兩組患者腫瘤反應和生存率比較差異均無統計學意義【41】。關于腫瘤化療患者補充ω-3脂肪酸的臨床研究表明，補充ω-3脂肪酸能夠減輕化療不良反應，改善患者生存質量【37】，這可能是ω-3脂肪酸降低腫瘤化療患者肌肉減少癥發生風險的基礎之一。

3 小結

隨著研究的深入，肌肉減少癥的發生機制正在被逐步揭示，其預防、篩查、診斷和治療技術也在逐步完善。在腫瘤進展和治療過程中極易發生肌肉減少癥，腫瘤化療患者中肌肉減少癥的患病率超過40％【42】，一方面是因為化療導致營養素攝入不足、軀體活動減少，另一方面是因為化療藥物對泛素．蛋白酶體途徑、自噬溶酶體途徑等通路和免疫系統等肌肉減少癥發生機制的影響。維生素D和ω-3脂肪酸對骨骼肌形態和功能的維持至關重要，其用于接受化療的腫瘤患者時亦可改善化療效果，減輕化療不良反應，將這兩種營養素用于腫瘤化療患者肌肉減少癥的預防和治療可能會產生更大的獲益。

總結

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