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1、第一1、 computational biology計算機生物學是利用計算的方法對復雜生命現象和過程進行研究和預測的科學。它是理論與數據分析、數學建模和計算機模擬在生物學、行為學、社會群體系統中的應用與研究。它是數學、生物、物理、化學和計算機科學等高度交叉的學科，并與人類的生活與健康緊密結合。2、 the four choices， define a model for a computer simulation自由度、力場、外部環境、運動方程第二分子模型的代表：量子力學、量子/分子力學、分子力學、聯合原子模型、粗粒化模型分子力學，又叫力場方法(force field method)，是基于經。

2、典牛頓力學方程的一種計算分子的平衡結構和能量的方法。與量子力學不同，它求解的是Newton方程，而不是薛定諤方程。(用量子力學處理分子，計算量特別大，因此量子力學方法適用于處理小分子體系。分子力學計算量較小，更適合于大分子體系，可考慮額外效應)簡單分子力場：分子力場是分子力學的核心；簡單作用模型；力場的可移植性成鍵/非鍵相互作用：鍵長、鍵角、二面角、范德華作用、靜電作用、交叉相互作用(五種類型，老師說一定會考)3、 Potential energy functions由于分子力學是經驗的計算方法，不同的分子力學方法會采用不同的勢能函數( Potential Energy Function， P。

3、EF)表達式，而且力場參數值也會不同。一般將分子的PEF分解成五部分：4、 polarizability effect將電介質放入電場，表面出現電荷。這種在外電場作用下電介質表面出現電荷的現象叫做電介質的極化。帶電的配基會是蛋白質部分受到極化。5、 force field，two most popular force field分子力場并不計算電子相互作用，它是對分子結構的一種簡化模型。一個分子的能量可以近似看作構成分子的各個原子的空間坐標的函數，簡單地講就是分子的能量隨分子構型的變化而變化，而描述這種分子能量和分子結構之間關系的就是分子力場函數。傳統力場、第二代力場、通用力場比較不同程序計算。

4、得到的能量值無意義AMBER力場：由Kollman課題組開發的力場，是目前使用比較廣泛的一種力場，適合處理生物大分子。AMBER力場的勢能函數形勢較為簡單，所需參數不多，計算量也比較小，這是這個力場的一大特色，但也在一定程度上限制了這個力場的擴展性。本力場用諧振子模型計算鍵長伸縮能和鍵角彎轉能，用傅立葉級數的形式來描述二面角扭轉能，選用Lennard-Jones勢來模擬范德華力；用庫侖公式來描述靜電相互作用。CHARMM力場：由Karplus課題組開發，對小分子體系到溶劑化的大分子體系都有很好的擬合。第三6、 local minimum能量優化，尋找研究體系能量極小的狀態，從數學角度看是處理多。

5、維函數的優化問題。優化的方法，降低體系能量到最靠近的一個最小。窄而深的最小值的統計學大小可能比高能下寬的最小值要少。7、 global minimum全局優化研究的是多變量非線性函數在某個約束區域上的全局最優解的特性和構造尋求全局最優解的計算方法。由于很可能在一個全局優化問題里存在多個局部最優解，且它們不同于問題的全局最優解，因此人們無法借助于經典的局部優化方法求解這些問題。8、 steepest descents最速下降法又稱為梯度法，是1847 年由著名數學家Cauchy 給出的。其優點是工作量少，存儲變量較少，初始點要求不高；缺點是收斂慢，效率不高，有時達不到最優解。最速下降法從目標函數。

6、的負梯度方向一直前進，直到到達目標函數的最低點。梯度下降法的計算過程就是沿梯度下降的方向求解極小值。9、 conjugate gradients methods，compare共軛梯度法是求解特定線性系統的數值解的方法，其中那些矩陣為對稱和正定。共軛梯度法是一個迭代方法，所以它適用于稀疏矩陣系統，因為這些系統對于像喬萊斯基分解這樣的直接方法太大了。這種系統在數值求解偏微分方程時相當常見。共軛梯度法是介于最速下降法與牛頓法之間的一個方法，它僅需利用一階導數信息，但克服了最速下降法收斂慢的缺點，又避免了牛頓法需要存儲和計算Hesse矩陣并求逆的缺點，共軛梯度法不僅是解決大型線性方程組最有用的方法之。

7、一，也是解大型非線性最優化最有效的算法之一。共軛梯度法是一個典型的共軛方向法，它的每一個搜索方向是互相共軛的，而這些搜索方向d僅僅是負梯度方向與上一次迭代的搜索方向的組合，因此，存儲量少，計算方便。10、two methods for global energy minimization模擬退火是受金屬熱加工技術的啟迪而發展起來的一種隨機搜索算法。將一個優化問題比擬成一個金屬物體， 將優化問題的目標函數比擬成物體的能量， 問題的解比擬成物體的狀態， 問題的最優解比擬成能量最低的狀態， 然后模擬金屬物體的退火過程， 從一個足夠高的溫度開始，逐漸降低溫度， 使物體分子從高能量狀態緩慢的過渡到低能量。

8、狀態， 直至獲得能量最小的理想狀態為止，從而得到優化問題的全局最優解。新狀態接受概率僅依賴于新狀態和當前狀態，并由溫度加以控制。質量高；簡單、通用、易實現。由于要求較高的初始溫度、較慢的降溫速率、較低的終止溫度，以及各溫度下足夠多次的抽樣，因此優化過程較長。遺傳算法是一種以自然選擇和遺傳理論為基礎， 將生物進化過程中適者生存規則與種群內部染色體的隨機交換機制相結合的隨機化搜索算法。第四相空間，時間平均，系統平均11、 Ergodic Hypothesis遍歷性假設是一個分子系統的足夠長時間的演化(保持能量守恒)可遍歷(或無限接近)任何微觀狀態。(絕大多數情況下不成立)不是真實的，因為采樣時間非。

9、常短。但在一些特殊性情況是真實的。12、 Metropolis approachmetropolis是一種采樣方法，一般用于獲取某些擁有某些比較復雜的概率分布的樣本。采樣最基本的是隨機數的生成，一般是生成具有均勻分布的隨機數。13、 General steps of a Monte Carlo simulation蒙特卡洛方法( Monte Carlo method) ， 也稱統計模擬方法， 是20世紀40年代中期由于科學技術的發展和電子計算機的發明， 而被提出的一種以概率統計理論為指導的一類非常重要的數值計算方法。 是指使用隨機數( 或更常見的偽隨機數) 來解決很多計算問題的方法。MC方法的。

10、起源于布豐投針實驗。針對待求問題， 根據物理現象本身的統計規律， 或人為構造一合適的依賴隨機變量的概率模型， 使某些隨機變量的統計量為待求問題的解， 進行大統計量( N) 的統計實驗方法或計算機隨機模擬方法。(大數定理，中心極限定理)(1)選取所要研究的系統并建立適當的模擬模型。(2)設定模擬區域的邊界條件,選取粒子間作用勢模型。(3)設定系統所有粒子的初始位置和初始速度。(4)計算粒子間的相互作用力和勢能,以及各個粒子的位置和速度。(5)待體系達到平衡,統計獲得體系的宏觀特性。大數定理與中心極限定理與模擬退火的區別：模擬退火：先升溫，再降溫，不關心過程MC模擬：溫度不變，關心過程，溫度等于生。

11、理溫度隨機數，各種隨機數隨機數必備的兩個特點：獨立性和均勻性偽隨機數的統計檢驗：均勻性，在【0,1】內等長度子區間中隨機數的數量是一樣的第五14、 the typical time step in a MD simulation時間步長是根據分子振動或轉動頻率來確定的，太長的時間步長會造成分子間的激烈碰撞，體系數據溢出；太短的時間步長會降低模擬過程搜索相空間的能力，因此一般選取的時間步長為體系各個自由度中最短運動周期的十分之一。設為分子中最小伸縮振動周期的十分之一，一般碳氫的伸縮振動周期最短，是10fs。所以速度限制在1fs。15、 why , choosing such a time ste。

12、p16、 The Leap-frog method蛙跳算法是一種全新的啟發式群體進化算法，具有高效的計算性能和優良的全局搜索能力。作為一種新型的仿生物學智能優化算法，結合了基于模因進化的模因演算法和基于群體行為的粒子群算法。該算法具有概念簡單，調整的參數少，計算速度快，全局搜索尋優能力強，易于實現的特點。蛙跳算法的思想是：在一片濕地中生活著一群青蛙。濕地內離散的分布著許多石頭，青蛙通過尋找不同的石頭進行跳躍去找到食物較多的地方。每只青蛙個體之間通過文化的交流實現信息的交換。每只青蛙都具有自己的文化。每只青蛙的文化被定義為問題的一個解。濕地的整個青蛙群體被分為不同的子群體，每個子群體有著自己的文。

13、化，執行局部搜索策略。在子群體中的每個個體有著自己的文化，并且影響著其他個體，也受其他個體的影響，并隨著子群體的進化而進化。當子群體進化到一定階段以后，各個子群體之間再進行思想的交流(全局信息交換)實現子群體間的混合運算，一直到所設置的條件滿足為止。邊界條件，真空邊界條件，周期邊界條件，截斷半徑的邊界條件 17、 Box types in PBC立方體、十二面體、六方柱、截斷正八面體，格子的選取必須足夠大，考慮分子的旋轉。正十二面體和截斷正八面體用得比較多18、 why ,electrostatic interactions are problematic in MD長程力：隨距離的增加而緩慢。

14、減少。如靜電力。這種靜電想回作用會消退的。19、 the most efficient algorithm to compute electrostatic interactions so farEwald 求和在k空間求和那一部分的級數會發散。通常為了避免這種問題，分子模擬的程序在處理非電中性系統的Ewald 求和是都會給系統加上一個均勻分布的背景電荷密度來中和這部分電荷。如果你的體系凈電荷不大(比如說只有-2 e)，那么這個背景電荷的影響是比較小的，反之，如果你的體系凈電荷很大，那么Ewald 求和帶來的誤差就會很大。(使用快速傅里葉變換)20、 microcanonical, canon。

15、ical, and isothermal-isobaric ensembles微正則系綜(microcanonical ensemble)：系綜里的每個體系具有相同的能量(通常每個體系的粒子數和體積也是相同的)。正則系綜 (canonical ensemble)：系綜里的每個體系都可以和其他體系交換能量(每個體系的粒子數和體積仍然是固定且相同的)，但是系綜里所有體系的能量總和是固定的。系綜內各體系有相同的溫度等溫等壓系綜(isothermal-isobaric ensemble)：正則系綜的推廣，體系間可交換能量和體積，但能量總和以及體積總和都是固定的。(系綜內各體系有相同的粒子數。)正如它的。

16、名字，系綜內各個體系有相同的溫度和壓強。21、 how, couple the system at constant temperature and pressure in MD一個明顯的方式來改變系統的溫度是調節速度比例。簡單的速度擴展方法是通過因子控制。NVT系綜就是通過控制體積(密度)來控制體系的壓力。壓力可以保持在一個常數值通過簡單地伸縮體積，即改變模擬細胞的體積。模擬盒子的體積被因子縮放。22、 Particle decompositionPD是一種簡單的并行算法類型。PD算法比較容易實現， 但是由于它需要各處理器不停交換粒子的位置信息， 通信開銷相當大， 難以實現大規模MD模擬。 。

17、同時它對硬件尤其是網絡性能要求高， 否則并行效率會大打折扣。在開始模擬,粒子被分配到處理器。粒子之間的力需要分配給處理器,這樣力負載均衡。這種分解要求每個處理器知道系統中至少一半的粒子坐標,從而達到高N的處理器數量。因為這，PD沒有很好的伸縮性。現在采用長程作用才是有用的，尤其NMR距離或方向約束。23、 domain decomposition.DD算法的原理是：模擬盒子被分解為一些相同大小的區域小盒子盒子的大小可以根據截斷半徑得到， 一般取邊長等于或者大于截斷半徑。 每個處理器分擔一個盒子內粒子的作用力、 位置和速度等， 這樣粒子可以在小盒子之間自由移動。 這樣的好處在于一個處理器只要考慮。

18、其自身分擔區域與相鄰區域的粒子間作用力， 從而大大減少處理器之間的通信量。DD通常可以得到很高的并行效率， 適用于大量復雜粒子的模擬。但由于處理器存儲的是特定范圍內的粒子， 在運行過程中難免會發生有些處理器存儲粒子多， 有些存儲少的情況， 這樣會造成處理器負載不均。 粒子數目少的處理器早早完成運算， 然后等待負荷較重的處理器運算完才能交換信息， 這會大大影響并行效率。所以DD算法中負載平衡是關鍵， 其編程相當復雜。24、 The two major limitations of MD詳細的平衡并不容易。遍歷性并不總是得到保證。第六25、 RMSD and RMSFRMSD表示的是分子結構變化的。

19、程度。適合同一個蛋白的對比RMSD是計算在某一時刻的構象與目標構象所有原子偏差的加和，對原子數的平均。用來表是蛋白質結構之間差異的參數是兩個結構之間原子位置的 RMSD以一個結構中的原子與另外一個結構中對應原子為計算標的，因此，如果兩個分子在座標系統中以不同的位置開始計算，那么不管其結構是否相似，這兩者之間的 RMSD 必定相當大。也因為這樣，我們為了要計算有意義的 RMSD ，兩者的結構要盡可能的重疊。可以通過計算 RMSD 來當作評估蛋白質結構的可信度: 在模擬過程中，分子會不斷的發生變化，而對于我們而言，必須等到分子結構在穩定的狀態下(fluctuation較小時)再進一步進行分析，這樣。

20、才比較有意義。RMSF值表示的是分子中各個原子運動的自由程度RMSF計算的是一個粒子在時間T內，其位置的偏移量之平方和隨時間的平均后再開方。RMSF的計算可以寫成積分的形式，時域上(0,T)區間的積分。RMSF和粒子的B-factor是相關的26、 Algorithms for cluster analysis聚類分析是一種分類的多元統計分析方法。按照個體或樣品的特征將它們分類，使同一類別內的個體具有盡可能高的同質性，而類別之間則應具有盡可能高的異質性。從大量的構象選擇一個小數量的“代表”做后續的分析。27、 Normal mode analysis簡正模分析最小化構象的勢能海賽矩陣的計算海賽。

21、矩陣對角化28、elastic network model粗粒化彈性網絡模型，生物分子是相當于一個三維彈性網絡ENM仍和NMA一樣，但蛋白質模型大大簡化。原子是由彈性的網絡連接的。首先,沒有對能源最小化必要，因為所有的彈性連接的距離被他們最小能量長度取代。第二，減少與NMA的標準對比。29、 principal component analysis主組分分析主成分分析是設法將原來眾多具有一定相關性(比如P個指標)，重新組合成一組新的互相無關的綜合指標來代替原來的指標。主成分分析，是考察多個變量間相關性一種多元統計方法，研究如何通過少數幾個主成分來揭示多個變量間的內部結構，即從原始變量中導出少數。

22、幾個主成分，使它們盡可能多地保留原始變量的信息，且彼此間互不相關.通常數學上的處理就是將原來P個指標作線性組合，作為新的綜合指標。第七30、 Why it is generally difficult to compute free energy高能狀態有一個非常低的概率和對積分微不足道的貢獻,所以我們可以通過MD或MC生成準確的估計。高能狀態對積分做出重大貢獻,所以結果F通過MD或MC聚合不準確。采樣充分得到準確的自由能數值，自由能誤差來源主要是采樣不夠31、 Free energy perturbation method自由能微擾給出了兩種狀態自由能的差異。自由能的差異是配分函數的比例，自。

23、由能微擾(FEP)是一種依靠統計學的計算自由能的方法。這種方法最早在1954年由Robert W. Zwanzig 提出來的。在這個方法中有個Zwanzig方程。自由能微擾的基本原理是從一個已知的體系出發，通過一系列微小的變化轉到另一個體系，在每一個變化步驟中做分子動力學模擬，把每一步的體系的勢能帶入相應的公式中，就可以得到兩步之間的自由能變化，把所有的自由能變化加在一起，就能得到兩體系的自由能變化。如果有兩個配體分子A和B，它們和受體S 形成了復合物AS和BS。為了求算這兩個配體分子和受體之間結合自由能的差值，則需要通過熱力學循環。先求算配體分子A和B之間的自由能變AG,，然后再 求算出復合。

24、物AS和BS之間的自由能變G,二者之差就是我們需要得到的自由能變化AG。在一般的自由能微擾的計算中，求算的都是兩個配體分子和受體之間結合能的差值。在有些應用中，也可以采用這種方法來計算單個配體和受體之間的結合自由能。在這種情況下，突變的過程不是一個配體到另外一個配體，而是一個配體到相應的溶劑分子(一般為水分子)。微擾：跨度大的過程分 成幾個小過程32、 potential of mean forcePMF是指自由能曲線.自由能表面沿著選擇的坐標。計算出一個物理可實現的過程。描述一個體系的不同狀態，需要有一個比較有區分度的變量，這個變量叫“反應坐標”，正確的選取反應坐標非常重要，需要對所研究體系。

25、的本質有比較深入的了解，比如蛋白質模擬中振動頻率比較小的二面角，拉伸問題中的位移等等。體系的配分函數是Q，他是對玻爾茲曼因子在所有自由度的上的積分，lnQ對應自由能，但這個量表示的是整個體系處在平衡態的熱力學性質，我們可能更關心體系的不同狀態的區別，所以在積分時加上一個delta函數：delta(z-x)其中z是反應坐標，得到的就是平均力勢PMF，可以理解為反應坐標為x時體系的自由能。33、 reaction coordinates(選反應坐標)反應坐標是一個抽象的一維坐標代表進步沿反應途徑。它通常是一個幾何參數變化轉換成一個或多個分子實體。在分子動力學模擬中,反應坐標叫做集體變量。34、MM。

26、/PBSA method在amber中，可以通過mm/pbsa來計算這個相對自由能。MM/PBSA全稱是 Molecular Mechanics/Poisson-Boltzmann Surface Area。該方法成功運用于生物大分子體系，包括DNA的構象變化、蛋白-蛋白、蛋白-DNA、蛋白-小分子的相互作用。從其名字便可看出，該方法將結合自由能拆成了多項分別計算，如Molecular Mechanics代表動力學項。其具體拆法如下，受體R與配體L的結合自由能Gb可寫成如下形式， Gb=EMM+GsolvTSGb=EMM+GsolvTS其中，EMM是真空中受體-配體結合前后動力學能量的差值，動。

27、力學項又包含三項Eint、EedW和Eelec，其中int指鍵、鍵角及二面角，這些在分子動力學理論里都有詳細介紹。相比較而已，動力學項也是最好計算的，對體系跑完MD后該項便可從記錄的能量文件中直接得到。 第八35、 Two general strategies to enhance sampling efficiency on energy surface粗粒化模型與分子動力學模擬相結合提高采樣效率的方法根據熱浴耦合的原理提高在低頻模空間的采樣效率36、 give an example for each strategy彈性網絡模型(考過)S肽類似物的折疊/去折疊第九37、 multi-sca。

28、le modeling多尺度模擬38、 the purpose for coarse-graining減少自由度頻率快速運動流暢的潛能的表面長時間的步驟可以采取微妙模擬的可能39、 the most important issue in coarse-graining粗粒度的水平我們需要多少描述細節? 我們可以描述多少細節?由于大幅削減粒子的數量和交互,加快了時間步長。雖然失去細節但也要保證準確性。40、at least two kinds of coarse-grained models of biomolecules聯合原子模型在united-atom模型中，CH3 group看成一個粒子。

29、，僅僅是把C-H鍵和H-C-H角給近似掉了，主要因為這兩種勢能是屬于硬自由度范圍，對于模擬結果影響很小，往往是可以忽略的(所以模擬中鍵長常常固定往往是基于這個考慮)。格點模型( Lattice model)快速/詳盡的一代的低分辨率的結構第十41、 Simulations methods used for structure calculation/refinementrestrained molecular dynamics (rMD)約束的分子動力學：simulated annealing (SA)模擬退火hybrid methods42、 structure prediction and。

30、 design(假設)： 蛋白質分子天然構象為處于熱力學最穩定，能量最低狀態根據Anfinsen熱動力學原理， 蛋白質在細胞中應該處在它與環境的自由能最低態。 這意味著可以根據物理、 化學、 生物學等知識來設計蛋白質的能量函數， 據此尋找這種最低自由能所代表的結構。大多數蛋白質的天然活性狀態接近熱力學上的最穩定態。小分子設計：基于構效關系的小分子藥物設計基于受體結構的小分子藥物設計大分子序列設計：設計自發折疊為特定三維結構的氨基酸序列在既有三維結構框架上設計具有特定生物學功能的氨基酸序列1997年：鋅指結構域序列的全新設計2003年：具有全新結構的alpha/beta 蛋白2003-04年：具。

31、有全新配基結合功能的RBP蛋白活性中心設計2004年：酶的從頭設計2006年：限制性內切酶專一性的重新設計43、 Three kinds of methods for structure prediction44、 Docking分子對接是指兩個或多個分子通過幾何匹配和能量匹配相互識別的過程。分子對接(使依據配體與受體作用的“鎖-鑰原理”，模擬小分子配體與受體生物大分子相互作用。配體與受體相互作用是分子識別的過程，主要包括靜電作用、氫鍵作用、疏水作用、范德華作用等。45、 rigid-body and flexible docking剛體對接：指在對接過程中，研究體系的構象不發生變化。適合考察。

32、比較大的體系，如蛋白質和蛋白質間以及蛋白質和核酸之間的對接。半柔性對接：指在對接過程中，研究體系尤其是配體的構象允許在一定的范圍內變化。適合處理大分子和小分子間的對接，對接過程中，小分子的構象一般是可以變化的，但大分子是剛性的。柔性對接：指在對接過程中，研究體系的構象基本上可以自由變化的。一般用于精確考慮分子間的識別情況。由于計算過程中體系的構象可以變化，所以計算耗費最大。分子對接的目的是找到底物分子和受體分子間的最佳結合位置，所以要面對的重要問題是如何找到最佳的結合位置和如何確定對接分子間的結合強度？粗粒化力場，粗粒化模擬，粗粒化模型只針對特定的體系4個重原子：一個粗粒化位點環狀結構：2個原子,一個位點靜電作用：計算難度最大，最耗時Constrain:彈簧型Restrains：完全不動調節溫度：N,V,不變，T改變調節壓強：N,V不變，改變盒子體積三維：26個格子，3的三次方減去一采樣定理:fs,max2f,max細致平衡原理傘形采樣：構象分布不是玻爾茲曼分布，乘以玻爾茲曼因子即可得到玻爾茲曼分布增加采樣的兩條途徑：提高能量極小點增加動能(提高溫度)1.4A:水的半徑請瀏覽后下載，資料供參考，期待您的好評與關注。

總結

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