越來越多的研究表明，遺傳性胚系突變和體細胞基因突變都可能促進白血病的發生發展。體細胞基因畸變，包括突變、重排、插入和缺失等，已經被證明能夠通過顯著促進白血病前造血細胞的生存和增殖來驅動白血病的發生。然而，遺傳性白血病的風險因素，尤其是那些在內含子或者基因間位點的非編碼變異的在白血病發生發展中的作用，卻沒有得到充分的研究。盡管全基因組關聯性研究（GWAS）已經確定了超過14個基因的常見變異與急性淋巴性白血病易感相關，但這些研究很少對分子機制進行研究。究其原因，大多數與疾病或性狀相關的基因突變都定位于基因組的非編碼區域，如如啟動子、增強子和沉默子等。這些部位的遺傳突變通過調節局部或遠端的基因轉錄，從而在疾病的發生和發展中發揮重要作用。但是，由于增強子可以在遠至100萬個堿基對的上游或者下游，通過染色質環與目標基因相互作用，因此，如何確定目標基因成為研究非編碼調控元件的主要挑戰。

2022年2月3日，來自美國St. Jude兒童醫院的楊俊教授團隊和西北大學Feinberg醫學院的岳峰教授團隊，合作在Nature Genetics線上發表題為“Noncoding genetic variation in GATA3 increases acute lymphoblastic leukemia risk through local and global changes in chromatin conformation”的文章，通過整合5008個急性淋巴性白血病人的靶向測序（targeted sequencing）結果，利用染色質構象捕獲（Hi-C）等表觀基因組學技術手段，系統地研究了費城樣急性淋巴細胞白血病（Ph-like ALL）中GATA3基因的變異，并揭示了其中非編碼區致病變異（causal variant）是如何通過影響染色質的三維構象，從而改變細胞信號轉導和促進疾病產生的。

楊俊教授團隊早在2013年的一篇Nature Genetics文章中就報道了位于GATA3基因內含子中的一些變異跟Ph-like ALL的疾病風險相關，每個拷貝的GATA3風險等位堿基（risk allele）會將患Ph-like ALL的風險提高3.25倍，且多伴隨細胞因子受體樣因子-2（CRLF2）異常、JAK突變及IKZF1缺失，但是，其中能起決定作用的變異以及其對Ph-like ALL病理發生的貢獻機制并不清楚。

在剛發表的文章中，研究人員首先利用靶向測序的方法獲得了5008個ALL病人中rs3824462附近的序列，并鑒定出1048個遺傳變異，并確定在這個區域中，rs3824662遺傳變異和費城樣急性淋巴細胞白血病的相關度最高。然后，通過CRISPR定點敲入技術，研究人員在人類淋巴母細胞細胞系GM12878中成功的將非風險性的C等位堿基替換成疾病相關的A等位變異，從而構建了全基因組單堿基差異的雜合和純合淋巴細胞系。通過對野生和純合風險等位變異兩種淋巴細胞系的表觀遺傳組學和基因表達圖譜的分析，研究者發現，位于GATA3轉錄因子的第三個內含子上的疾病相關A等位變異位于血液系統特異的增強子區域內。該變異可以招募更多的NFIC轉錄因子結合在增強子上，從而導致該位點染色質更加開放，增強子的活性增高。

染色質構象捕獲實驗（Hi-C）也證明該增強子能通過染色質折疊的方式結合在GATA3基因的啟動子附近，從而激活GATA3基因的高表達。GATA3是血液發育中重要的轉錄因子，其高表達后結合在基因組多個區域，導致了系統性的染色質開放，并引起了全基因組水平的染色質三維結構變化。這些變化直接或間接的激活Ph-like 相關癌基因的表達（比如SEMA6A和PON2）。這些在B細胞細胞系中發現的疾病相關的A等位變異導致的染色質修飾和結構的變化，也在Ph-like ALL的病人樣品中得到了進一步的確認。例如CRLF2在50%的Ph-like ALL 病人中高表達，該研究發現，由疾病相關A等位變異導致GATA3轉錄水平升高后，更多的GATA3結合在CRLF2的啟動子附近，導致了CRLF2基因的啟動子結合到下游300 kb以外的一個超級增強子（super enhancer）上，從而導致了CRLF2基因的高表達。此外，研究人員也證明了GATA3的高表達和JAK2基因突變兩者共同作用可以直接在小鼠細胞系模型中誘導惡行轉化。

綜上所述，本研究發現rs3824662是一個與GATA3轉錄激活有關的順式作用增強子上的遺傳變異，它不僅導致GATA3在已有結合位點的占用率增加，還導致在全基因組水平上形成新的結合位點。這種全局性的染色質狀態變化通過調節CRLF2信號傳導而促使Ph-like ALL的發生（圖一）。該研究結果表明，轉錄因子介導的表觀基因組重編程可以影響致癌基因的活性，并可能是遺傳變異影響癌癥發生風險的一個重要機制。

圖一：rs3824662單堿基核苷酸變異誘導CRLF2表達的機制模式圖

美國St. Jude 兒童醫院的楊俊教授和西北大學Feinberg醫學院的岳峰教授為本文的通訊作者，西北大學Feinberg醫學院的研究助理教授楊紅波、美國St. Jude兒童醫院的博士后張輝（現任職國家兒童醫學中心上海兒童醫學中心，zhang-hui@scmc.com.cn）和西北大學Feinberg醫學院博士后欒宇為本文的共同第一作者，西北大學Feinberg醫學院的博士后劉婷婷等也為本研究作出重要貢獻。第一作者楊紅波研究助理教授已于2021年9月加入復旦大學生殖與發育研究院建立新實驗室，誠招對人類疾病3D基因組學或表觀組學領域感興趣的博后及學生，有意者請聯系：hongboyang@fudan.edu.cn。

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原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41588-021-00993-x

責編 | 兮? BioArt

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總結

以上是生活随笔為你收集整理的Nat Genet | 杨俊/岳峰团队合作揭示GATA3的遗传性非编码变异增加儿童急性淋巴细胞白血病风险的新机制...的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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