北京時間2021年11月25日凌晨3時，清華大學生命學院頡偉研究組、北京農學院郭勇研究組與中國科學院動物研究所李偉研究組通過緊密合作，在Science Advances期刊以長文形式發表了題為“Evolutionary epigenomic analyses in mammalian early embryos reveal species-specific innovations and conserved principles of imprinting”的研究論文，從進化角度系統闡述了不同哺乳動物早期胚胎發育中表觀遺傳重編程的保守性和物種特異性。

該研究不僅深化了我們對于哺乳動物如何通過受精重置“生命的時鐘”這一基礎問題的理解，而且還闡明了從模式生物中獲得的表觀重編程的規律多大程度可以應用于人類自身。

在生命起始的時候，高度特化的精子和卵子結合形成全能性的受精卵。在這一過程中，表觀遺傳信息發生了廣泛而劇烈的重編程。同時，一些表觀遺傳信息如基因印記會被選擇性的保留下來。由于哺乳動物配子和早期胚胎材料的稀缺，關于表觀遺傳信息在配子向胚胎轉變（parental-to-embryonic transition）過程中是如何遺傳和重編程的研究長期進展緩慢。近年來，由于一些高靈敏微量細胞染色質分析技術的出現，研究人員得以在分子水平研究表觀遺傳信息在生命起始過程中是如何擦除、重建和遺傳的。這些研究大部分是在模式動物尤其是小鼠中展開的。但是，在不同物種中，表觀遺傳信息的傳遞是否保守，以及不同物種中是否存在普適的表觀遺傳調控規律調控胚胎發育并不清楚。

為了回答這個問題，作者利用一系列表觀遺傳的分析技術，包括STAR ChIP-seq、CUT&RUN、STEM-seq，研究了人、牛、豬、大鼠和小鼠5個物種配子和早期胚胎中DNA甲基化組，以及一些重要的組蛋白修飾，包括H3K4me3、H3K27me3、H3K36me2和H3K36me3的模式和代間傳遞。通過整合不同維度的表觀基因組信息并結合轉錄組數據，系統闡述了不同哺乳動物早期胚胎發育中表觀遺傳信息重編程的保守性和物種特異性。研究發現，沒有一個單一物種的表觀遺傳重編程過程與人類完全相似。因此其他物種中得到的信息可能不能簡單地外推至人類自身。在嚙齒類動物（大鼠和小鼠）的卵母細胞中，DNA甲基化，包括母源印記區的DNA甲基化，是以一種轉錄依賴的模式建立的。但是，在人、牛和豬，尤其是后兩者的卵母細胞中，轉錄和非轉錄區域都可以觀察到廣泛的高甲基化狀態。牛和豬卵母細胞中的高DNA甲基化狀態與H3K36me2和H3K36me3高度相關，這兩種都是已知的在小鼠配子發生過程中可以介導DNA甲基化的組蛋白修飾。

出乎意料的是，牛和豬卵母細胞中的H3K36me2和H3K36me3分布非常類似，這與嚙齒類動物中的情況不同，表明不同物種卵子中DNA甲基化從頭建立的機制既有保守性也存在物種特異性。雖然牛和豬卵母細胞基因組處于廣泛的高甲基化狀態，但是也存在一些低甲基化的區域。這些區域CpG含量較高，長度通常在100 kb以上，甚至達到Mb級別。作者稱這些區域為“CpG大陸（CpG continent，CGC）”，以便和通常的CpG島（CpG island，CGI，平均長度~1000 bp）相區別。CGC在人，牛和豬的基因組中廣泛存在，但是在大鼠和小鼠中幾乎沒有。CGC富集發育基因和一些關鍵基因調控序列 (如基因印記控制區)，作者猜測CGC可能作為調控元件的“安全島”，保護重要調控元件不被異常甲基化。值得一提的是，作者還系統鑒定了牛，豬和大鼠中可能的生殖系基因印記控制區ICR（germline ICR）位置。這些ICR信息將會對哺乳動物印記調控的研究提供重要研究參考。

在組蛋白修飾方面，作者發現寬的非經典模式的H3K4me3（ncH3K4me3）和H3K27me3（ncH3K27me3）存在于除人以外的所有物種的卵母細胞中。合子基因組激活（Zygotic genome activation，ZGA）之后，所有物種中的ncH3K4me3都變成了經典模式，這可能與ZGA之后H3K4me3去甲基化酶KDM5B的激活有關；小鼠中的研究工作表明，卵母細胞中的H3K27me3可以傳遞至子代并且介導著床前胚胎中一種非經典的、不依賴于DNA甲基化的基因印記。在人、牛和豬中，H3K27me3在ZGA前后會被整體擦除，而在大鼠和小鼠中，非啟動子區的H3K27me3可以遺傳至囊胚。因此，H3K27me3介導的非經典的基因印記可能只存在于嚙齒類中。

有意思的是，H3K4me3和H3K27me3在大鼠和小鼠中傾向于分布于不同區域，但是在牛和豬中則可以共存。作者發現，小鼠卵母細胞中H3K4me3標記的區域包含一些可能調控胚胎基因表達的元件，而當H3K27me3異常出現于H3K4me3區域會導致受精后胚胎基因的轉錄抑制。因此，作者猜測，嚙齒類動物卵母細胞中H3K4me3標記的區域需要避免被抑制性表觀修飾（如H3K27me3，可傳遞至囊胚）異常沉默，進而影響胚胎基因表達；而在牛和豬中，H3K27me3在受精之后會被整體擦除，因此調控區域在卵子中并沒有避免H3K27me3的進化壓力。

綜上所述，通過整合基因組，表觀組和轉錄組多維度的數據信息，作者系統研究了不同物種配子和早期胚胎中表觀遺傳信息的模式和代間傳遞規律的保守性和物種特異性。更重要的是，盡管不同物種中表觀遺傳信息的遺傳和重編程的模式不同，但是它們都圍繞解決印記區的建立和非印記區（如基因轉錄調控區域）的保護這一“該不該甲基化”(to-methylate-or-not)的問題中實現了有效的表觀遺傳組的建立和重編程。

圖：哺乳動物早期胚胎發育中表觀遺傳重編程和基因印記的的保守性和物種特異性。a, 卵母細胞的DNA甲基化（人、牛和豬中較高，嚙齒類中較低）在哺乳動物早期胚胎發育過程中經歷了整體的去除，但基因印記區能夠很好維持DNA甲基化。非經典模式的H3K4me3和H3K27me3 存在于除人以外的所有物種中，但只有嚙齒類卵母細胞中的H3K27me3可以遺傳至ZGA之后。b, 卵母細胞中的DNA甲基化（包含母源印記）與H3K36me2和H3K36me3高度相關；父源印記存在于不轉錄的基因間區（牛和豬中主要在CGC區域）。H3K27me3介導的基因印記主要存在于嚙齒類動物中。H3K4me3和H3K27me3在牛和豬的卵母細胞中可以共存，但是在嚙齒類動物中彼此大致分布在不同區域。卵母細胞在印記區的建立和非印記區的保護之間實現了精細平衡。

頡偉教授、郭勇教授與李偉教授為本文的通訊作者，清華大學生命科學聯合中心頡偉組博士后盧緒坤、張宇，科研助理王利娟（原郭勇教授碩士畢業生）以及中國科學院動物研究所博士后王樂韻為本文共同第一作者。江蘇農科院動物科學研究所王慧利博士，北京農學院王相國博士和倪和民教授也在該工作中給與了大力的支持和幫助。

該課題得到了清華大學實驗動物中心，生物醫學測試中心基因測序平臺以及計算平臺的大力協助和支持。該研究獲得了國家科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委、北京市科技計劃、清華北大生命科學聯合中心、中國科學院戰略性先導研究項目以及美國霍華德休斯醫學研究所國際研究學者（HHMI International Research Scholar) 的經費支持。

相關論文信息：

DOI: 10.1126/sciadv.abi6178

編輯 |?余 ? 荷

來源 | 小柯生命

排版?| 王大雪

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總結

以上是生活随笔為你收集整理的颉伟/郭勇/李伟合作阐释哺乳动物早期胚胎发育中表观重编程和基因印记的进化保守性和物种特异性...的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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