Hepatology | 朱黎琴/于吉洋团队合作揭示新生儿肝脏发育中肝母细胞瘤转移的新机制...
肝母細(xì)胞瘤（hepatoblastoma）也稱嬰幼兒肝細(xì)胞癌，是兒童最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤。雖然其在所有兒童惡性實(shí)體腫瘤中僅占0.5%-2%，但肝母細(xì)胞瘤在全球范圍內(nèi)是發(fā)病率增長(zhǎng)最快的兒童腫瘤。盡管肝母細(xì)胞瘤患兒的整體五年生存率在80%以上，但處于肝母細(xì)胞瘤晚期的兒童包括那些已經(jīng)轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)的兒童，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療不敏感，五年生存率低于40%。因此，我們迫切地需要了解造成肝母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)的生物學(xué)機(jī)制，以便可以找到更好的治療方法。
近日，來自美國(guó)圣裘德兒童研究醫(yī)院（St. Jude Children’s Research Hospital）的朱黎琴教授和于吉洋教授團(tuán)隊(duì)，合作在Hepatology發(fā)表題為?A Developmentally Prometastatic Niche to Hepatoblastoma in Neonatal Liver Mediated by the Cxcl1/Cxcr2 Axis?的文章。這項(xiàng)研究通過建立幼鼠肝母細(xì)胞瘤原位移植模型，利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)（scRNA-seq）等基因組學(xué)技術(shù)和系統(tǒng)生物學(xué)的分析方法，詳細(xì)闡述了幼鼠肝臟特有的生物學(xué)活性造成肝母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移的新機(jī)制。
肝母細(xì)胞瘤的成因尚不明確，但它的臨床特性顯示它與早期肝臟的發(fā)育有著獨(dú)特且緊密的聯(lián)系。肝母細(xì)胞瘤多發(fā)于嬰幼兒時(shí)期，3歲以下患者占85-90%，而且是唯一一種在早產(chǎn)兒中發(fā)病率更高的兒童腫瘤。所以圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究人員推測(cè)：處在早期發(fā)育期的肝臟有可能為肝母細(xì)胞瘤的發(fā)展提供了有利的組織微環(huán)境。
圖1. ?Cxcl1/Cxcr2軸的鑒定與體內(nèi)驗(yàn)證
為了檢驗(yàn)該假設(shè)，研究人員首次建立了幼鼠（出生5天）和成鼠（出生60天）的肝母細(xì)胞瘤原位移植模型（P5Tx?和P60Tx?模型, Tx: transplantation）并對(duì)二者進(jìn)行了系統(tǒng)比較。研究人員發(fā)現(xiàn)，首先，和成鼠模型相比，肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞在幼鼠中成瘤和轉(zhuǎn)移性顯著增強(qiáng)（圖1A）。其次，由于幼鼠本身肝臟含氧量比成鼠低，這使得幼鼠模型中形成的肝母細(xì)胞瘤的細(xì)胞含氧量比在成鼠模型中的要低。此外，肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）在兩模型中也體現(xiàn)出了顯著差異。在成鼠模型中肝星狀細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，而在幼鼠模型中則存在大量處于早期活化狀態(tài)的的肝星狀細(xì)胞。研究人員在和病人樣本進(jìn)行的對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)，在12種常見的兒童腫瘤中肝母細(xì)胞瘤是唯一一種病人的生存率和腫瘤的低氧狀態(tài)呈顯著相關(guān)性的腫瘤。研究人員在肝母細(xì)胞瘤病人的樣本中也發(fā)現(xiàn)，同未轉(zhuǎn)移的腫瘤相比，轉(zhuǎn)移的肝母細(xì)胞瘤周圍同樣有數(shù)量明顯增高的活化肝星狀細(xì)胞。
為了更全面地比較幼鼠與成鼠模型的組織微環(huán)境，研究人員采用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)對(duì)該模型的組織微環(huán)境進(jìn)行了高分辨率解析。單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)的系統(tǒng)生物學(xué)分析（包括使用于吉洋組開發(fā)的NetBID軟件：https://jyyulab.github.io/NetBID）進(jìn)一步確定了肝星狀細(xì)胞在兩模型中的差異，同時(shí)揭示了幼鼠中活化的肝星狀細(xì)胞分泌多種對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用的細(xì)胞因子，其中Cxcl1的變化最為顯著（圖1B）。為了驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員首先研究了Cxcl1對(duì)不同的肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞系在體外生存和轉(zhuǎn)移的影響。這些體外試驗(yàn)顯示，Cxcl1能明顯促進(jìn)肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散，而且對(duì)腫瘤細(xì)胞在低氧環(huán)境下的生存有明顯的促進(jìn)作用。在體內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)用Cxcl1重組蛋白處理成鼠肝母細(xì)胞瘤原位移植模型之后能顯著促進(jìn)腫瘤在肝內(nèi)的擴(kuò)散和向肺部的轉(zhuǎn)移，而在肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞中敲除Cxcl1的受體Cxcr2則顯著降低了腫瘤在幼鼠模型里的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移（圖1C）。
綜上所述，本研究表明早期肝臟中低氧的環(huán)境，活化的肝星狀細(xì)胞和其提供的Cxcl1/Cxcr2 軸對(duì)促進(jìn)肝母細(xì)胞瘤的轉(zhuǎn)移起到了至關(guān)重要的作用。之前的研究表明，兒童腫瘤和成人腫瘤相比有著非常獨(dú)特的遺傳學(xué)和臨床特性。這項(xiàng)工作以肝母細(xì)胞瘤為例從另一個(gè)方面揭示了兒童腫瘤周圍特有的快速發(fā)育的組織很有可能在其成瘤和轉(zhuǎn)移的過程中起到了關(guān)鍵性的作用。研究腫瘤和其周圍組織之間互相作用的細(xì)胞和分子機(jī)制有可能為將來更好的治療轉(zhuǎn)移的兒童腫瘤提供新的方向。
美國(guó)圣裘德兒童研究醫(yī)院的朱黎琴教授和于吉洋教授為該文的共同通訊作者，范莉博士和潘慶飛博士為共同第一作者。
原文鏈接：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hep.32412
制版人：十一
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總結(jié)
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