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急性腎損傷（Acute Kidney Injury，AKI）是臨床常見的急危重癥，住院患者中發(fā)生率約為10%，病死率約為25% [1]，迄今為止尚無有效的治療藥物，醫(yī)療消耗巨大。目前已知，巨噬細(xì)胞在急性腎損傷的疾病進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用。然而，由于巨噬細(xì)胞在損傷的器官組織局部呈現(xiàn)復(fù)雜的功能和表型異質(zhì)性[2]。因此，發(fā)現(xiàn)急性腎損傷中導(dǎo)致組織炎性損傷的關(guān)鍵巨噬細(xì)胞亞型，是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向治療的前提。

近日，北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科楊莉研究組和北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）白凡研究組合作在期刊Advanced Science雜志以長文形式在線發(fā)表了題為Single Cell RNA Sequencing Identifies a UniqueInflammatory Macrophage Subset as a Druggable Target For Alleviating AcuteKidney Injury?的研究論文。該研究應(yīng)用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)深度解析了急性腎損傷中外周血，腎臟及脾臟單核巨噬細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化圖譜。揭示急性腎損傷急性期始動(dòng)和放大炎癥巨噬細(xì)胞新亞群，應(yīng)用小分子藥物靶向該亞群有效降低急性腎損傷小鼠死亡率，減輕腎損傷程度以及遠(yuǎn)期腎臟纖維化。

研究者利用單側(cè)腎臟缺血再灌注急性腎損傷（AKI）小鼠模型，對(duì)其外周血，脾臟和腎臟中單核巨噬細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，繪制損傷期（損傷后1天和3天）腎臟單核巨噬細(xì)胞亞群圖譜并進(jìn)行細(xì)胞溯源和功能分析。在AKI損傷期共分為32個(gè)單核吞噬細(xì)胞亞群，包含4群腎臟固有巨噬細(xì)胞（KRM），4群Ly6c^hi血源性巨噬細(xì)胞。損傷后1天，腎臟浸潤巨噬細(xì)胞74.69%來源于血液，損傷后3天，血液來源的巨噬細(xì)胞減少（圖1）。

圖1 急性腎損傷損傷期單核巨噬細(xì)胞圖譜及溯源分析?

研究者進(jìn)一步對(duì)腎臟固有巨噬細(xì)胞（KRM）及血源性巨噬細(xì)胞進(jìn)行功能分析，其中4群腎臟固有巨噬細(xì)胞在損傷后執(zhí)行炎癥招募、吞噬、促修復(fù)以及促血管生成作用，而血源性巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)更強(qiáng)的促炎癥效應(yīng)。研究者再進(jìn)一步對(duì)血源性巨噬細(xì)胞（C6-C9）4個(gè)亞群在炎癥分子表達(dá)，趨化因子以及趨化因子受體三方面進(jìn)行功能對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)S100a8/a9^hi血源性巨噬細(xì)胞（C6）是最促炎的血源性巨噬細(xì)胞亞群。通過與腎臟固有巨噬細(xì)胞（KRM）以及其他Ly6c^hi血源性巨噬細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞互作分析，發(fā)現(xiàn)S100a8/a9^hi血源性巨噬細(xì)胞主要通過S100a8/S100a9-Tlr4信號(hào)通路發(fā)揮促炎作用（圖2）。一般認(rèn)為中性粒細(xì)胞是AKI中最早浸潤的白細(xì)胞，研究者通過免疫熒光技術(shù)對(duì)S100a8/a9hi血源性巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞在AKI后浸潤先后順序進(jìn)行探討。Ly6g+細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）在AKI后6h開始出現(xiàn)，然而S100a8/a9hi血源性巨噬細(xì)胞在AKI后2h開始出現(xiàn)，提示血源性S100a8/a9hi巨噬細(xì)胞是最早浸潤到腎臟的白細(xì)胞（圖3）。

圖2 血源性S100a8/a9^hi巨噬細(xì)胞（C6）是最促炎巨噬細(xì)胞亞群，通過S100a8/a9-Tlr4信號(hào)通路發(fā)揮促炎作用

? ? 圖3 血源性S100a8/a9^hi巨噬細(xì)胞是最早浸潤到腎臟的白細(xì)胞

????? 基于上述發(fā)現(xiàn)，研究者通過構(gòu)建小鼠單側(cè)和雙側(cè)缺血再灌注腎損傷模型，應(yīng)用兩種S100a9特異性抑制劑他喹莫德和帕喹莫德特異性抑制S100a8/a9與Tlr4結(jié)合，有效降低AKI小鼠死亡率，保護(hù)腎功能，減少腎臟炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腎臟再生修復(fù)（圖4）。

圖4 小分子藥物他喹莫德(T)和帕喹莫德(P)特異性抑制S100a8/a9有效減輕腎臟損傷

? ? ?研究者進(jìn)一步在人類AKI腎活檢組織中發(fā)現(xiàn)S100A8/A9陽性巨噬細(xì)胞的浸潤并與腎組織損傷程度、腎小管凋亡、以及腎功能損傷程度相關(guān)。S100A8/A9陽性巨噬細(xì)胞顯著浸潤腎小管壁、并進(jìn)入腎小管腔，提示其具有侵襲性，在人類AKI中亦發(fā)揮炎性損傷作用，有望成為可以臨床轉(zhuǎn)化的AKI新治療靶標(biāo)。

工作模型示意圖

北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科，北京大學(xué)腎臟疾病研究所楊莉教授，陳穎助理研究員，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG）、生命科學(xué)學(xué)院白凡教授為共同通訊作者。北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科，北京大學(xué)腎臟疾病研究所姚偉健博士，李澤華博士和陳穎助理研究員為論文第一作者。感謝上海免疫研究所蘇冰教授和Florent Ginhoux教授的支持。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1002/advs.202103675

參考文獻(xiàn)

[1]L.Yang, G. Xing, L. Wang, Y. Wu, S. Li, G. Xu, Q. He, J. Chen, M.Chen, X. Liu, Z. Zhu, L. Yang, X. Lian, F. Ding, Y. Li, H. Wang, J. Wang, R.Wang, C. Mei, J. Xu, R. Li, J. Cao, L. Zhang, Y. Wang, J. Xu, B. Bao, B. Liu,H. Chen, S. Li, Y. Zha, Q. Luo, D. Chen, Y. Shen, Y. Liao, Z. Zhang, X. Wang,K. Zhang, L. Liu, P. Mao, C. Guo, J. Li, Z. Wang, S. Bai, S. Shi, Y. Wang, J. Wang,Z. Liu, F. Wang, D. Huang, S. Wang, S. Ge, Q. Shen, P. Zhang, L. Wu, M. Pan, X.Zou, P. Zhu, J. Zhao, M. Zhou, L. Yang, W. Hu, J. Wang, B. Liu, T. Zhang, J.Han, T. Wen, M. Zhao, H. Wang ,I. A. b. C. Consortiums, Lancet 2015, 386, 1465.

[2]P. M. Tang, D. J. Nikolic-Paterson ,H. Y.Lan, Nat Rev Nephrol 2019, 15, 144.

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楊莉教授

楊莉，北京大學(xué)第一醫(yī)院科研副院長，北京大學(xué)腎臟疾病研究所副所長，國家自然科學(xué)基金杰出青年獲得者，長江學(xué)者特聘教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。1996年本科畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué)，2001年博士畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，2007-2010年美國哈佛醫(yī)學(xué)院訪問學(xué)者，2010-2012年任美國哈佛醫(yī)學(xué)院客座教授。??

2010年回國后在北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科組建急性腎損傷團(tuán)隊(duì)開展研究。（1）設(shè)計(jì)組織完成中國22個(gè)地區(qū)44家中心200余萬住院患者的急性腎損傷流行病學(xué)調(diào)查，首次獲得全國疾病信息，發(fā)現(xiàn)臨床普遍存在嚴(yán)重漏誤診和治療不當(dāng)；（2）設(shè)計(jì)并創(chuàng)建急性腎損傷自動(dòng)化預(yù)警系統(tǒng)，有效降低漏誤診率；（3）推進(jìn)藥物性腎損傷的臨床防治；（4）在國際上首次發(fā)現(xiàn)腎損傷分子KIM-1是急性腎損傷早期強(qiáng)效內(nèi)源保護(hù)因子；（5）在國際上首創(chuàng)體內(nèi)細(xì)胞增殖周期檢測(cè)體系，發(fā)現(xiàn)急性腎損傷時(shí)腎小管細(xì)胞發(fā)生G2/M阻滯，通過旁分泌效應(yīng)啟動(dòng)纖維化。研究成果發(fā)表在Lancet、Nat Med、J Clin Invest、J Am Soc Nephrol等國際著名雜志。

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姚偉健博士

? ? ? ?姚偉健，北京大學(xué)在讀博士生，多次榮獲北京大學(xué)三好學(xué)生，北京大學(xué)優(yōu)秀學(xué)生干部，北京大學(xué)優(yōu)秀科研獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)。目前研究方向：巨噬細(xì)胞在急性腎損傷中的功能及作用機(jī)制。通過運(yùn)用多種先進(jìn)研究技術(shù)（單細(xì)胞組學(xué)，空間組學(xué)，代謝組等）系統(tǒng)研究巨噬細(xì)胞在急性腎損傷中的作用。多次在國際和國內(nèi)會(huì)議進(jìn)行口頭發(fā)言和壁報(bào)交流。

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總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的Advanced Science|北京大学第一医院肾脏内科杨莉团队与白凡研究组揭示急性肾损伤中始动和放大炎症巨噬细胞新亚群...的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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