感染新冠后，患者的一大癥狀就是會喪失嗅覺，然而這一癥狀背后的機理卻始終沒有得到闡明。日前，頂尖學(xué)術(shù)期刊《細胞》上的一篇論文，終于揭開了背后的謎底——原來新冠病毒會讓嗅覺受體出現(xiàn)下調(diào)，使得人們無法正常檢測和味道有關(guān)的分子。

論文相關(guān)的新聞稿指出，和新冠有關(guān)的嗅覺喪失是一種非常獨特的現(xiàn)象，因為在普通感冒中并沒有觀察到類似的癥狀，而且嗅覺喪失也和鼻塞沒有關(guān)系。在大部分情況下，新冠引起的嗅覺喪失會持續(xù)幾周，但也有超過12%的感染者會出現(xiàn)長期癥狀，包括持久的嗅覺喪失，或是嗅覺變化——對于同一種味道，在感染新冠前后的感知會出現(xiàn)不同。

為了理解背后的原因，科學(xué)家們決定使用倉鼠和人類嗅覺上皮組織作為模型，研究新冠病毒感染后的影響。在倉鼠模型中，研究人員們使用單細胞測序技術(shù)，研究感染十天內(nèi)的基因表達變化。在感染一天后，他們就檢測到支柱細胞（sustentacular cell）的下降，且在感染后的第三天進一步加劇。與之對應(yīng)，小膠質(zhì)細胞等免疫細胞的水平出現(xiàn)上升。兩者均在感染十天后恢復(fù)到感染前的水平。與此同時，倉鼠的嗅覺感知神經(jīng)元（OSN)水平在感染期間保持穩(wěn)定，沒有出現(xiàn)明顯波動。

這個結(jié)果表明支柱細胞可能是新冠病毒的主要感染對象，也與2021年發(fā)表在《細胞》雜志上的另一篇論文結(jié)論相一致。此外，研究人員們還發(fā)現(xiàn)在感染的一天后，有47%感染病毒的細胞都是支柱細胞。相比之下，只有6%的受感染細胞是嗅覺感知神經(jīng)元。

藥明康德內(nèi)容團隊制圖

因為新冠病毒并不怎么感染嗅覺感知神經(jīng)元，研究人員們猜測新冠病毒對嗅覺的影響不在于殺死這些神經(jīng)元，而是擾亂神經(jīng)元里的基因表達，從而影響它們的功能。后續(xù)的研究也證實了這點：在感染的三天后，這些神經(jīng)元啟動了抗病毒的反應(yīng)。而一些對嗅覺至關(guān)重要的基因（如Adcy3），則在感染的三天后出現(xiàn)明顯的下調(diào)。生化實驗也證實，這些倉鼠的嗅覺上皮中，Adcy3的mRNA和蛋白水平均有明顯下降。更夸張的是，即便是在幾乎沒有檢測出病毒的區(qū)域，也是如此！

為了更全面地理解基因表達的變化情況，研究人員們又對這些樣本做了RNA測序，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元前體細胞在感染的兩天后，其多個與嗅覺受體和嗅覺受體信號通路相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子表達水平出現(xiàn)下調(diào)。在感染的十天后，即便和嗅覺感知神經(jīng)元有關(guān)的其它標(biāo)志物水平已經(jīng)恢復(fù)正常，這些嗅覺受體有關(guān)的基因依舊有所下調(diào)，顯得相當(dāng)異常。

▲本研究的圖示（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員們隨后進一步探索了這些嗅覺受體下調(diào)的機理。他們指出，嗅覺受體在表達時，會受到嗅覺感知神經(jīng)元核結(jié)構(gòu)（OSN nuclear architecture）的調(diào)控——在這些神經(jīng)元里，分布在不同的染色體上的嗅覺受體基因簇會匯聚在一個區(qū)域里，使得嗅覺受體基因能夠穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄。既然這些基因的表達水平出現(xiàn)明顯下調(diào)，會不會是這些核結(jié)構(gòu)出了問題？

果不其然，在新冠病毒感染的一天后，不同染色體之間的接觸就有所減少。在第三天，這一影響達到峰值。隨后，這種影響并沒有因為病毒的清除而就此消失。相反，在感染的十天后，當(dāng)嗅覺上皮中已經(jīng)不存在新冠病毒的時候，這些對于基因表達非常重要的區(qū)域依舊處于紊亂之中。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒引起的免疫反應(yīng)可能也起到了推波助瀾的作用——來自感染新冠病毒三天后（免疫反應(yīng)最強）的倉鼠的血清，在經(jīng)過病毒的殺滅處理后，依舊可以引起嗅覺受體的下調(diào)。

這并不是只在倉鼠中才會出現(xiàn)的現(xiàn)象。研究人員們使用從尸檢中獲得的人類嗅覺上皮樣本，同樣發(fā)現(xiàn)新冠感染會引起嗅覺受體基因，以及相應(yīng)信號通路基因的下調(diào)。而且在人類樣本中，他們同樣觀察到來自不同染色體的嗅覺基因區(qū)域，無法順利形成應(yīng)有的核內(nèi)結(jié)構(gòu)，從而無法正常地生成嗅覺受體。

圖片來源：123RF

綜合來看，研究指出在新冠病毒的感染下，和嗅覺受體相關(guān)的基因表達會受到長期干擾。這可能是為何在新冠病毒已經(jīng)被清除出人體內(nèi)后，人們還會出現(xiàn)長期失去嗅覺的副作用。

“認識到嗅覺依賴于染色體之間脆弱的結(jié)合關(guān)系，有著非常重要的啟示，”本研究的通訊作者之一Benjamin R. tenOever教授說道，“如果免疫系統(tǒng)每一次做出特定響應(yīng)，干擾到染色體之間的接觸，嗅覺基因的表達就會終止，那嗅覺的喪失可能就會成為‘煤礦里的金絲雀’，在出現(xiàn)其它癥狀前就提供早期信號，表明新冠病毒正在損害腦部組織。”

作者們也指出嗅覺神經(jīng)元和一些敏感的腦區(qū)相連，因此一些免疫反應(yīng)可能會影響到人的情緒、思考等。或許這能解釋為什么在新冠康復(fù)后，一些人還會出現(xiàn)長期的后遺癥。

參考資料：

[1] Marianna Zazhytska, et al., (2022), Non-cell autonomous disruption of nuclear architecture as a potential cause of COVID-19 induced anosmia, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.024

[2] Mona Khan, et al., (2021), Visualizing in deceased COVID-19 patients how SARS-CoV-2 attacks the respiratory and olfactory mucosae but spares the olfactory bulb, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.02

[3] Mechanism revealed behind loss of smell with COVID-19, Retrieved February 5, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/942163

藥明康德內(nèi)容團隊編輯? (轉(zhuǎn)載自：學(xué)術(shù)經(jīng)緯)

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總結(jié)

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