北京時間2021年11月13日凌晨0時，美國加州大學圣地亞哥分校任兵教授課題組在國際學術期刊《細胞》（Cell）發表論文?——“ A single-cell atlas of chromatin accessibility in the human genome”。

作者利用單細胞測序技術在30個人類組織中分析了約60萬個細胞，并通過與之前數據的集成分析繪制了目前最大規模的人類單細胞染色質可及性圖譜、在222個細胞亞型中注釋了近120萬個順式作用元件，為解析基因轉錄調控機制，以及人類復雜疾病的致病機理提供了寶貴的參考資源。

張塏博士和博士生James D. Hocker為本文的共同第一作者。

人類基因組是一本包含約32億個DNA堿基對的“無字天書”。大約1%的基因組屬于編碼區，負責指導信使RNA的轉錄及蛋白質的合成。余下的基因組雖然不直接參與蛋白質的編碼，但越來越多的證據表明它們與基因的表達及調控息息相關。研究結果顯示，人類基因組內的非編碼區至少80%是有生物活性的，而并非之前認為的“垃圾”DNA（junk DNA）。其中，順式作用元件（cis-regulatory element, CRE）是目前已知的最重要的功能性非編碼區。順式作用元件包括啟動子、增強子、調控序列和可誘導元件等，它們通過與轉錄因子結合而調控基因轉錄的精確起始和轉錄效率。發生在順式作用元件上的基因突變是許多重大疾病的發病機制之一，比如糖尿病，阿爾茲海默癥，自身免疫病等。

在人類細胞中，總長約2米的基因組 DNA通過與組蛋白纏繞形成核小體，并經過螺旋折疊等方式盤繞形成染色體進而團聚于直徑10微米的細胞核中。在細胞內的DNA需要進行轉錄等活動的時候，DNA才會從組蛋白中釋放出來，裸露出需要與轉錄因子結合的位點，便于轉錄。我們把染色質的這種特性叫做染色質的可及性（chromatin accessibility），而將暴露的這段染色質稱為“開放染色質”（open chromatin）。作為轉錄調控的核心區域，順式作用元件附近的染色質通常具有較高的可及性。因此，利用全基因組染色質可及性檢測技術比如ATAC-seq，我們就可以鑒定出細胞中潛在的順式作用元件。

作為ENCODE（Encyclopedia of DNA Elements， DNA元件百科全書）計劃的主要成員之一，任兵課題組長期致力于解析人類基因組中的所有功能性元件。此前，ENCODE計劃已經分別在人類基因組和小鼠基因組中生成了近100萬個和超過30萬個順式作用元件的注釋，為科研界提供了寶貴的參考資源。美中不足的是，這些順式作用元件的注釋大部分產生于腫瘤細胞系以及器官組織樣本。人體由大約37.2萬億個細胞組成。其中功能形態迥異的細胞類型超過200個。由于順式作用元件的生物學活性通常具有極高的細胞特異性，在器官組織層面上的注釋并不能直接遷移到細胞層面上，尤其對于某些稀有細胞群體更是如此。

為填補這一空缺，來自任兵課題組的研究人員克服了樣本獲取受限、組織類型差異性和龐大數據分析的復雜性這三大挑戰，利用優化的高通量單細胞ATAC-seq測序技術對分布于30個不同成年人體組織中的60萬個細胞構建了單細胞染色質可及性圖譜。為詳細分析獲得的單細胞數據，研究團隊優化了之前用于單細胞聚類和開放染色質鑒定的計算框架，通過生物信息學分析共識別了111個細胞亞型以及約120萬個順式作用元件，并對這些元件在111個細胞群體中的活性做出了精確注釋。

利用這一計算框架，任兵課題組進一步將這些數據與之前發表的人類胚胎單細胞染色質可及性圖譜進行了集成分析。研究團隊對超過130萬個細胞進行了聚類分析，共識別出分布于30個成年組織和15個胚胎組織的222種細胞亞型，并對每一個細胞亞型的順式作用元件進行了注釋。

為了尋找復雜疾病的致病機理和藥物靶點，研究團隊對240個疾病或性狀的全基因組關聯分析（GWAS）致病位點進行了細胞亞型富集分析，鑒定出了與復雜疾病或性狀有直接關聯的細胞亞型，以及位于順式作用元件區域的潛在致病位點。研究團隊隨后利用對應組織里的三維空間組學數據預測出這些潛在致病位點的靶基因并利用計算模型識別出這些突變可能干擾的轉錄因子結合位點，為加速新型藥物靶點的開發提供了重要的理論依據。

綜上所述，該研究團隊展示的單細胞數據資源規模龐大，對人類發育的不同階段進行了較為全面的組織分析，所獲得的數據可為更好地理解人類發育中罕見和常見疾病提供信息資源，同時也可為尋找具有細胞類型特異性的致病基因提供支持。未來，研究團隊計劃建立體外模型用于驗證順式作用元件在不同條件的生物活性，進一步揭示其在轉錄調控以及疾病發生發展中的重要作用。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.024

編輯 |?余 ? 荷

排版?| 王大雪
來源 | 小柯生命

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總結

以上是生活随笔為你收集整理的《细胞》重磅成果！任兵课题组绘制迄今最大规模人类单细胞染色质可及性图谱...的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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