2021年11月9日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 / 國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（上海）方海研究員在Nucleic Acids Research發(fā)表題為?Priority index: database of genetic targets in immune-mediated disease研究論文【1】，借助該雜志年度數(shù)據(jù)庫專刊，正式對外發(fā)布遺傳靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫“優(yōu)先指數(shù)”，基本涵蓋所有免疫介導(dǎo)的復(fù)雜疾病，助力計(jì)算轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，支持?jǐn)?shù)字化挖掘，無限制地免費(fèi)使用。

全新的用戶網(wǎng)站（上圖是智能手機(jī)截屏）是基于下一代Perl語言實(shí)時(shí)Web框架“Mojolicious”所開發(fā)，采用移動設(shè)備優(yōu)先的響應(yīng)式設(shè)計(jì)方案，方便用戶隨時(shí)隨地查詢，增強(qiáng)用戶使用體驗(yàn)感。數(shù)據(jù)庫同名藝術(shù)作品“Priority index”，以發(fā)光圓圈象征藥丸，紅色六邊形表征血液，寓意以遺傳學(xué)為導(dǎo)向的免疫疾病治療靶點(diǎn)的計(jì)算轉(zhuǎn)化研究。

利用組學(xué)大數(shù)據(jù)遺傳證據(jù)進(jìn)行治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，其背后依據(jù)是基于對過去幾十年藥物研發(fā)成敗的總結(jié)。歷史經(jīng)驗(yàn)“一而再，再而三”地告訴我們：若藥物研發(fā)前期具有遺傳靶點(diǎn)證據(jù)的支持，其后期研發(fā)成功率將大體提高兩倍。換句話說，前期靶點(diǎn)預(yù)測不佳是后期臨床研究失敗的最主要成因。對免疫介導(dǎo)復(fù)雜慢性疾病，遺傳位點(diǎn)（變異）絕大多數(shù)位于我們基因組的非編碼區(qū)域，前期如何選擇潛在治療靶點(diǎn)（即蛋白編碼靶基因及其參與靶通路）需要研究理念創(chuàng)新，豐富轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究模式。近五年，作者提出“計(jì)算轉(zhuǎn)化研究” ，自主研發(fā)遺傳靶點(diǎn)量化推薦的核心算法（Nature Genetics?2019）【2】，對潛在的治療遺傳靶點(diǎn)進(jìn)行非監(jiān)督式的優(yōu)先排序（詳見BioArt報(bào)道：Nature Genetics丨方海博士等研發(fā)藥物治療靶點(diǎn)優(yōu)先指數(shù)，使以遺傳學(xué)為導(dǎo)向的GWAS醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究更靠近臨床現(xiàn)實(shí)）。作者提出了并實(shí)踐于 “非編碼遺傳位點(diǎn) —— 調(diào)控基因 —— 靶基因量化推薦全景圖 —— 通路交匯干預(yù)靶點(diǎn)” 這一順次邏輯計(jì)算分析思路（Lancet Rheumatology?2020）【3】，并已成功地支持第三方用戶開展遺傳靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的工作，例如，1型糖尿病【4】、阿爾茨海默病【5】、心血管疾病【6】、纖維增生性疾病【7】等。

從數(shù)據(jù)庫專門網(wǎng)站（http://pi.well.ox.ac.uk），用戶能便捷地查詢疾病、靶基因及其蛋白結(jié)構(gòu)（見上圖“Faceted Search”）。查詢結(jié)果除了靶點(diǎn)量化排序信息及背后遺傳證據(jù)以外，還提供了可靶向性模式信息（即小分子、抗體及PROTAC），尤其是基于已知蛋白PDB結(jié)構(gòu)的可成藥性口袋預(yù)測信息（及其3D互動可視化）。網(wǎng)站還支持高級使用，用戶可以開展跨疾病比較分析，在瑞金醫(yī)院國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（上海）還將完善該功能，在“組學(xué)大數(shù)據(jù) —— 蛋白結(jié)構(gòu)計(jì)算預(yù)測”大背景下，為我國計(jì)算轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究建立最底層的基礎(chǔ)設(shè)施，在不久的將來實(shí)現(xiàn)前期治療靶點(diǎn)選擇的自動化、智能化與平臺化。

本團(tuán)隊(duì)常年招聘博士后，歡迎有意從事生物信息學(xué)或轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的人才加盟（詳見BioArt人才：瑞金醫(yī)院國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（上海）生信平臺/方海課題組誠聘博士后研究員）。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1093/nar/gkab994

制版人：十一
來源：BIoArt

生物大數(shù)據(jù)時(shí)代，如何做好數(shù)據(jù)管理和再利用，發(fā)IF10+的數(shù)據(jù)庫文章？

參考文獻(xiàn)

1. Fang, H. & Knight, J. C. Priority index: database of genetic targets in immune-mediated disease.?Nucleic Acids Res.?(2021) doi:10.1093/nar/gkab994.

2. Fang, H.?et al.?A genetics-led approach defines the drug target landscape of 30 immune-related traits.?Nat. Genet.?51, 1082–1091 (2019).

3. Fang, H., Chen, L. & Knight, J. C. From genome-wide association studies to rational drug target prioritisation in inflammatory arthritis.?Lancet Rheumatol.?2, e50–e62 (2020).

4. Robertson, C. C.?et al.?Fine-mapping, trans-ancestral and genomic analyses identify causal variants, cells, genes and drug targets for type 1 diabetes.?Nat. Genet.?53, (2021).

5. Schwartzentruber, J.?et al.?Genome-wide meta-analysis, fine-mapping and integrative prioritization implicate new Alzheimer’s disease risk genes.?Nat. Genet.?53, 392–402 (2021).

6. Cui, H.?et al.?The support of genetic evidence for cardiovascular risk induced by antineoplastic drugs.?Sci. Adv.?6, (2020).

7. Williams, L. M.?et al.?Identifying collagen VI as a target of fibrotic diseases regulated by CREBBP/EP300.?Proc. Natl. Acad. Sci.?117, 20753–20763 (2020).

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總結(jié)

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