▼生物信息學(xué)習(xí)的正確姿勢（第三版）

NGS系列文章包括NGS基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)錄組分析?（Nature重磅綜述|關(guān)于RNA-seq你想知道的全在這）、ChIP-seq分析?（ChIP-seq基本分析流程）、單細(xì)胞測序分析?(重磅綜述：三萬字長文讀懂單細(xì)胞RNA測序分析的最佳實踐教程 （原理、代碼和評述）)、DNA甲基化分析、重測序分析、GEO數(shù)據(jù)挖掘（典型醫(yī)學(xué)設(shè)計實驗GEO數(shù)據(jù)分析 (step-by-step) - Limma差異分析、火山圖、功能富集）等內(nèi)容。

在多細(xì)胞動物的發(fā)育過程中，TP53基因家族已經(jīng)進(jìn)化了6億到8億年。40年前TP53被發(fā)現(xiàn)，在人類癌癥中存在廣泛突變。

P53家族

人類p53樣轉(zhuǎn)錄因子家族有三個基因TP53、TP63和TP73。?

p53、p63和p73的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域相似，三個DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域幾乎相同，與相似的DNA特異性序列結(jié)合，調(diào)節(jié)一些相同基因和一些不同基因的轉(zhuǎn)錄。?

C端結(jié)構(gòu)域在大小、序列和功能上各不相同，調(diào)節(jié)DNA結(jié)合和轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)蛋白相互作用，所有三種蛋白質(zhì)的N末端序列至少編碼兩個不同的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域 。

與p53相似，p63通常通過誘導(dǎo)細(xì)胞死亡對DNA損傷作出反應(yīng)。在全身鱗狀細(xì)胞上皮的產(chǎn)生和再生中，p63也是一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，作用于顱骨、面部、四肢和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

纖毛上皮細(xì)胞的產(chǎn)生需要p73，因此在含有這些細(xì)胞的許多組織中p73起著重要作用，如雄性生殖細(xì)胞、免疫系統(tǒng)、聽力系統(tǒng)、氣管、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。

Tp53進(jìn)化

漫長進(jìn)化過程中，p53、p63和p73蛋白DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)被保存下來，并被用來追蹤p53家族成員在動物中的起源和進(jìn)化。目前鞭毛蟲含有p53同源物，其DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和C端與人p53的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和C端非常相似，鞭毛蟲可能和人類有共同祖先，估計在6億至8億年前就生活過。

p53激活

各種內(nèi)在和外在的應(yīng)激信號，由信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路MDM2-p53節(jié)點通信的蛋白質(zhì)介導(dǎo)的，從而導(dǎo)致p53轉(zhuǎn)錄因子的增加和激活。

至少有10種不同的應(yīng)激信號通過特定的蛋白質(zhì)，來調(diào)節(jié)E3泛素連接酶MDM2的活性，MDM2的激活導(dǎo)致p53的泛素化和蛋白酶體降解。通過MDM2泛素連接酶，p53蛋白在各種細(xì)胞中的半衰期很短，從6到40分鐘不等。MDM2降解或失活，可以增加p53的半衰期。

這些信號在幾分鐘內(nèi)迅速發(fā)生，穩(wěn)定的p53蛋白，通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（這是一個快速反應(yīng))和轉(zhuǎn)錄選定的基因(這是一個相對緩慢的反應(yīng)）發(fā)揮作用。不同的應(yīng)激信號在其轉(zhuǎn)錄方案中似乎有不同的反應(yīng), 從而對應(yīng)激產(chǎn)生較慢的反應(yīng)。

P53抑制

蛋白質(zhì)介導(dǎo)的一些內(nèi)在和外在的應(yīng)激信號，導(dǎo)致細(xì)胞中p53水平降低，至少有四種類型的應(yīng)激信號：傳染病、炎癥、皮質(zhì)醇相關(guān)的心理應(yīng)激（糖皮質(zhì)激素）和衰老，與細(xì)胞或組織中p53的表達(dá)和/或活性降低有關(guān)，導(dǎo)致p53通路和應(yīng)激反應(yīng)的損害或失活。

P53轉(zhuǎn)錄

為了響應(yīng)特定的應(yīng)激或應(yīng)激組合，細(xì)胞可以激活p53信號，介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，其蛋白質(zhì)產(chǎn)物參與一系列下游細(xì)胞信號活動，以及參與正或負(fù)調(diào)節(jié)p53和/或p53依賴轉(zhuǎn)錄的基因，導(dǎo)致下游反應(yīng)以及反饋回路。

p53激活受應(yīng)激、細(xì)胞類型、表觀遺傳標(biāo)記和應(yīng)激組合（稱為高階整合）的影響，并啟動轉(zhuǎn)錄程序，修復(fù)應(yīng)激造成的損傷或以過度損傷殺死細(xì)胞。

在接受應(yīng)激，表觀遺傳改變，正負(fù)調(diào)節(jié)信號之后，p53轉(zhuǎn)錄激活，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞周期，凋亡，衰老，干細(xì)胞分化，代謝（降低糖合成），ROS和線粒體，DNA損傷修復(fù)等。

p53突變

@p53腫瘤中突變頻率及常見突變位點

除TP53R213x和TP53T125T外，其他TP53突變都是錯義突變，在p53的DNA結(jié)合核心結(jié)構(gòu)域中產(chǎn)生單個氨基酸替換。

TP53R213x是最常見的無義突變，TP53T125T突變不會改變氨基酸，但會影響剪接。

@錯義突變p53的再折疊和再激活

部分或嚴(yán)重展開錯義突變的p53蛋白(例如，p53-R175h)或錯義突變的p53蛋白，其殘基的替換與DNA(例如，p53-r273h)無法結(jié)合，無法調(diào)節(jié)p53靶基因的轉(zhuǎn)錄。由軟親電分子、伴侶或Zn2介導(dǎo)的突變體P53的再折疊,恢復(fù)了p53靶點的特異性DNA結(jié)合和調(diào)控，導(dǎo)致p53依賴的凋亡、衰老、或代謝調(diào)控，最終消除腫瘤。p53作為四聚體與DNA結(jié)合。其他再激活機(jī)制可適用于DNA接觸突變體，如p53-R273h。

但是針對p53的藥物基本在實驗和臨床前階段。如下表供參考。

喵評：很多機(jī)制影響著p53靶向分子的成藥性，到目前只有兩個分子進(jìn)臨床。對這個古老的蛋白，未來可能會有新的發(fā)現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)

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Deutsch, G. B. DNA damage in oocytes induces a switch of the quality control factor TAp63α from dimer to tetramer. Cell 144, 566–576 (2011).

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總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的P53：进化了8亿年的抑癌基因的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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