撰文?|?王聰

編輯?|?nagashi

排版?| 水成文

現(xiàn)代生命科學(xué)的基本定律“中心法則”，指明了遺傳信息的流動方向，除了極少數(shù)的逆轉(zhuǎn)錄病毒外，遺傳信息從?DNA 到 RNA ，RNA 再到蛋白質(zhì)。負(fù)責(zé)這種遺傳信息單向流動的 DNA 聚合酶無法將 RNA 逆向?qū)懟?DNA ，然而，一項最新研究首次發(fā)現(xiàn)了人類 DNA 聚合酶將?RNA 逆向?qū)懟?DNA 的證據(jù)，這無疑是對中心法則的顛覆。

1953年4月25日，詹姆斯·沃森（James Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）等人揭開了 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)，開啟了分子遺傳學(xué)時代。

1958年，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者之一弗朗西斯·克里克最早提出了中心法則，如今，中心法則已經(jīng)成為生命科學(xué)最重要、最基本的規(guī)律。

中心法則指明了遺傳信息的流動方向：DNA→DNA（DNA的自我復(fù)制），DNA→RNA（轉(zhuǎn)錄），RNA→蛋白質(zhì)（翻譯）。地球上的絕大部分生命都遵循這一規(guī)律，而對于RNA病毒，它們一部分存在著RNA→RNA（RNA的自我復(fù)制），RNA病毒中的逆轉(zhuǎn)錄病毒，則存在著RNA→DNA（逆轉(zhuǎn)錄）。

中心法則

1982年，史坦利·布魯希納（Stanley Prusiner）成功分離了導(dǎo)致克雅氏病的病原體，并將其命名為 Prion（朊病毒），然而，朊病毒僅由蛋白質(zhì)構(gòu)成，不含有任何DNA和RNA，但卻能自我復(fù)制和傳播疾病，這看起來顯然不符合中心法則。難道生命科學(xué)的理論基石搖搖欲墜了嗎？

1991年，發(fā)現(xiàn)朊病毒后的第9年，布魯希納成功闡明了朊病毒的致病機制。朊病毒實質(zhì)是一類具有感染性的特殊蛋白，朊病毒（SC型PrP型蛋白）接觸到了生物體內(nèi)正常的C型PrP蛋白，導(dǎo)致C型的變成了SC型，通過蛋白變構(gòu)來批量復(fù)制自己。

所以，朊病毒依然是由基因編碼的，并通過改變正常PrP蛋白的構(gòu)象來實現(xiàn)自我復(fù)制和傳播疾病。這也意味著現(xiàn)代生命科學(xué)的理論基石——中心法則，不需要修正。

中心法則解釋了遺傳信息從自我復(fù)制的 DNA 到 RNA 以及從 RNA 到蛋白質(zhì)的流動。迄今為止，決定這種遺傳信息的單向流動的關(guān)鍵分子機器聚合酶（?polymerases），被認(rèn)為無法將 RNA 編寫為 DNA 信息。

然而近日，美國托馬斯杰斐遜大學(xué)和南加州大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 子刊 Science Advances 上發(fā)表了題為：Polθ reverse transcribes RNA and promotes RNA-templated DNA repair 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，人類的?DNA聚合酶 θ（Polθ）能夠高效地將 RNA 信息編寫為 DNA ，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了生命科學(xué)的基本定律——中心法則，這意味著人類細(xì)胞中存在著由?Polθ 介導(dǎo)的從 RNA 到 DNA 的遺傳信息的逆向流動。

這項研究結(jié)果還帶了更深遠(yuǎn)地影響：目前廣泛接種的 mRNA 疫苗，是否會在?Polθ 的作用下被逆轉(zhuǎn)錄為 DNA？

在哺乳動物細(xì)胞的 14 種 DNA 聚合酶中，只有 3 種負(fù)責(zé)完成細(xì)胞分裂前的基因組復(fù)制工作，其余 11 種聚合酶主要負(fù)責(zé)檢查 DNA 上出現(xiàn)的各種錯誤，并進(jìn)行修復(fù)。

DNA聚合酶 θ（Polθ）就是負(fù)責(zé)這種 DNA 修復(fù)工作，但是它的工作完成得并不好，在修復(fù)時經(jīng)常導(dǎo)致錯誤和突變。這讓研究人員注意到它與逆轉(zhuǎn)錄病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的相似之處。

逆轉(zhuǎn)錄病毒?HIV?的逆轉(zhuǎn)錄酶，可以像?Polθ?一樣作為 DNA 聚合酶，但它也可以結(jié)合 RNA 并將其變回 DNA 鏈中，也就是逆轉(zhuǎn)錄病毒中的逆轉(zhuǎn)錄過程。

由于?Polθ?極易出錯且混雜，并且包含一個非活躍的校對域，因此研究團(tuán)隊決定檢測其是否具有從 RNA 模板合成 DNA 的能力。

實驗結(jié)果表明，Polθ?可以將 RNA 信息轉(zhuǎn)化為 DNA。它在從 RNA 合成 DNA 方面可以與 HIV 病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶相媲美，在復(fù)制 DNA 方面則超過逆轉(zhuǎn)錄酶。

研究團(tuán)隊證實，Polθ?在使用 RNA 模板編寫 DNA?信息時比復(fù)制 DNA 時更有效和準(zhǔn)確，這表明前者可能才是其主要的細(xì)胞功能。

接下來，該研究的通訊作者 Richard?Pomerantz 與南加州大學(xué)的陳小江教授合作，利用陳小江實驗室的X射線晶體學(xué)知識，解析了?Polθ 的晶體結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn) Polθ?類似于逆轉(zhuǎn)錄病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，經(jīng)歷了重大的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變以適應(yīng) A 型 DNA/RNA 雜交體，并與模板核糖羥基形成多個氫鍵。

值得一提的是，Polθ?僅在少數(shù)組織類型中表達(dá)，但其在許多癌細(xì)胞中高度表達(dá)，且Polθ?的存在對應(yīng)于較差的臨床結(jié)局，Polθ 能夠賦予對癌癥療法的抗性并促進(jìn)缺乏 DNA 損傷修復(fù)途徑的異常細(xì)胞的存活。

總的來說，這項研究結(jié)果表明，DNA聚合酶 θ（Polθ）的主要功能是充當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄酶作用，在健康細(xì)胞中，Polθ 作為 RNA 介導(dǎo)的 DNA 修復(fù)。而在癌細(xì)胞中，Polθ 高度表達(dá)，并促進(jìn)并促進(jìn)癌細(xì)胞生長和耐藥性。

這項研究揭示了?DNA聚合酶 θ（Polθ）對 RNA 的活性及其如何促進(jìn) DNA 修復(fù)和癌細(xì)胞增殖，這既挑戰(zhàn)了生命科學(xué)的基本定律“中心法則”，也提示了?Polθ 是一個有希望的抗癌藥物靶點。

此外，既然?DNA聚合酶 θ（Polθ）能夠以 RNA 為模板編寫?DNA 信息，那么現(xiàn)在廣泛接種的 mRNA 疫苗，是否會帶來目前未知的深遠(yuǎn)影響？

論文鏈接：

https://advances.sciencemag.org/content/7/24/eabf1771

往期精品(點擊圖片直達(dá)文字對應(yīng)教程)

機器學(xué)習(xí)

后臺回復(fù)“生信寶典福利第一波”或點擊閱讀原文獲取教程合集

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的改写教科书！人类细胞可将RNA序列写入DNA，生命基本定律中心法则遭挑战！的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

如果覺得生活随笔網(wǎng)站內(nèi)容還不錯，歡迎將生活随笔推薦給好友。