病毒依賴于其感染的細(xì)胞進(jìn)行自身復(fù)制和進(jìn)一步地入侵細(xì)胞、感染其它個(gè)體（用白眼狼稱呼病毒不足為過）。病毒生命周期中一個(gè)重要的環(huán)節(jié)是根據(jù)其基因組指導(dǎo)合成新的病毒蛋白。這依賴于病毒感染的細(xì)胞中的核糖體作為蛋白合成機(jī)器。

在沒有病毒感染的正常細(xì)胞中，核糖體沿著mRNA遵循嚴(yán)格限定的步伐-三個(gè)核苷酸構(gòu)成的密碼子進(jìn)行移動(dòng)。核糖體通常不會(huì)向前或向后移動(dòng)1個(gè)或2個(gè)核苷酸的距離，這會(huì)造成“移碼”現(xiàn)象，導(dǎo)致錯(cuò)誤的翻譯行為。但是冠狀病毒和艾滋病病毒依賴特定的“移碼”事件調(diào)節(jié)其病毒蛋白的水平。

▲冠狀病毒后移一位，合成多聚蛋白ORF1ab

既然這個(gè)“移碼”事件是病毒感染后特有的，探索其發(fā)生機(jī)制和篩選小分子抑制這一事件將有利于病毒抑制藥物的研發(fā)。

蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)采用冷凍電鏡技術(shù)觀察到病毒RNA通過自身“打結(jié) (pseudokot)”的方式誘導(dǎo)核糖體“移碼”事件的發(fā)生，并發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證了一個(gè)小分子美拉沙星(merafloxacin)可以降低細(xì)胞中新冠病毒的滴度，可作為潛在的藥物分子。這一發(fā)現(xiàn)于2021年5月13日發(fā)表于Science雜志。

▲病毒RNA（黃色）會(huì)“打一個(gè)小結(jié)(pseudoknot)”（右下方，顏色最豐富的地方），產(chǎn)生張力，促進(jìn)“移碼”發(fā)生（綠色為tRNA，灰白色為核糖體，圖片來源: Said Sannuga, Cellscape.co.uk / ETH Zurich, The Ban Lab）

▲Youtube

另外，在2020年10月21日，耶魯大學(xué)Junjie U Guo教授通過設(shè)計(jì)熒光素酶報(bào)告基因高通量篩選的方式，發(fā)現(xiàn)小分子化合物美拉沙星可以抑制核糖體“移碼”事件，進(jìn)而抑制新冠病毒的復(fù)制，記錄于bioRxiv網(wǎng)站。很巧妙的策略。

一個(gè)是高大上的技術(shù)，一個(gè)是精巧的試驗(yàn)篩選，殊途同歸。

而這個(gè)小分子Merafloxacin (1-ethyl-7-[3-(ethylaminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid)的研究卻不多，也許改造下可以成藥，造福社會(huì)。

Reference

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7587830/

https://science.sciencemag.org/content/early/2021/05/12/science.abf3546

https://ethz.ch/en/news-and-events/eth-news/news/2021/05/the-achilles-heel-of-the-coronavirus.htmlhttps://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Merafloxacin

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總結(jié)

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