ZKSCAN3是具有SCAN結(jié)構(gòu)域的鋅指蛋白家族成員之一，曾被報(bào)道作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子抑制自噬相關(guān)基因的表達(dá)。然而目前國(guó)際上關(guān)于ZKSCAN3的研究主要基于腫瘤細(xì)胞系及模式動(dòng)物，其在正常人類干細(xì)胞等二倍體細(xì)胞中的生物學(xué)功能尚不明確。

2020年5月19日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜研究組、劉光慧研究組及中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究組合作，在Nucleic Acids Research雜志在線發(fā)表題為“ZKSCAN3 counteracts cellular senescence by stabilizing heterochromatin”的研究論文。該研究首次報(bào)道ZKSCAN3通過(guò)自噬非依賴性的方式延緩人干細(xì)胞衰老。機(jī)制方面，ZKSCAN3能通過(guò)穩(wěn)固細(xì)胞核膜蛋白與異染色質(zhì)的相互作用，從而增強(qiáng)基因組穩(wěn)定性并抑制重復(fù)元件表達(dá)。

在該項(xiàng)研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)ZKSCAN3在人類早衰癥間充質(zhì)干細(xì)胞、復(fù)制性衰老間充質(zhì)干細(xì)胞，以及老年個(gè)體分離的原代間充質(zhì)干細(xì)胞中均呈現(xiàn)出下調(diào)表達(dá)，暗示著ZKSCAN3與衰老調(diào)控的潛在聯(lián)系。進(jìn)而利用CRISPR/Cas9介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)和干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化技術(shù)，研究人員首次獲得了靶向敲除ZKSCAN3的人胚胎干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。盡管ZKSCAN3的缺失不影響人胚胎干細(xì)胞的自我更新和分化，但ZKSCAN3敲除的人間充質(zhì)干細(xì)胞則表現(xiàn)為加速衰老的表型。

研究人員進(jìn)一步通過(guò)整合相互作用蛋白質(zhì)譜（Co-IP/MS）、染色質(zhì)免疫共沉淀測(cè)序（ChIP-seq）、染色質(zhì)可及性測(cè)序（ATAC-seq）、DNA腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶互作測(cè)序（DamID-seq）及RNA測(cè)序（RNA-seq）等多層次組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)ZKSCAN3能與核膜蛋白（Lamin B1、LBR）和異染色質(zhì)蛋白（KAP1、HP1a）相互作用。

ZKSCAN3的缺失導(dǎo)致人間充質(zhì)干細(xì)胞中核膜蛋白同基因組相互作用減弱、異染色質(zhì)丟失、基因組重復(fù)元件（LINE, SINE, Satellite family）轉(zhuǎn)錄水平升高，最終誘發(fā)人間充質(zhì)干細(xì)胞衰老。值得注意的是，過(guò)表達(dá)ZKSCAN3或通過(guò)CRISPRa系統(tǒng)激活內(nèi)源ZKSCAN3表達(dá)均可延緩人間充質(zhì)干細(xì)胞衰老。

該研究首次揭示了ZKSCAN3作為表觀調(diào)控因子，調(diào)控人干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)并抑制其衰老的新功能與新機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)拓展了人們對(duì)鋅指蛋白家族新功能的認(rèn)知，加深了對(duì)衰老表觀遺傳機(jī)制的理解，并為延緩干細(xì)胞衰老、防治衰老相關(guān)疾病提供了重要的線索和思路。

該研究由中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所、中國(guó)科學(xué)院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、國(guó)家生物信息中心等機(jī)構(gòu)合作完成。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜研究員、劉光慧研究員、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究員和中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所王思副研究員為文章的共同通訊作者。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所博士研究生胡慧芳、碩士研究生季乾昭、研究員宋默識(shí)為并列第一作者。該工作得到中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所任捷研究員的合作與支持，獲國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院和北京市等項(xiàng)目資助。

文章鏈接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa425/5840577　　

　　圖：ZKSCAN3維持異染色質(zhì)穩(wěn)定性并延緩人干細(xì)胞衰老

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總結(jié)

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