近30年來，隨著人口老齡化，我國(guó)糖尿病的發(fā)病率急劇攀升。目前，全國(guó)糖尿病患者總數(shù)已經(jīng)超過一個(gè)億，并且有近五億成年人處于糖尿病前期（糖耐量受損），這已對(duì)我國(guó)衰老相關(guān)慢性病的防治構(gòu)成嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

伴隨增齡的胰島細(xì)胞功能退行會(huì)致使機(jī)體無法正常響應(yīng)血糖變化，從而對(duì)血糖的調(diào)節(jié)能力（即糖耐量）下降，引發(fā)糖代謝紊亂，最終發(fā)展為糖尿病，并伴隨血管、視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等一系列組織器官的代謝異常。因此，鑒定胰島細(xì)胞中對(duì)衰老易感的細(xì)胞類型，揭示胰島衰老過程中細(xì)胞分子退行性變化規(guī)律，發(fā)掘干預(yù)糖耐量下降的關(guān)鍵靶標(biāo)，對(duì)于延緩胰島衰老、精準(zhǔn)防治糖尿病至關(guān)重要。然而，胰島細(xì)胞的組成具有高度異質(zhì)性，包含多種分泌不同種類激素的細(xì)胞類型；此外，受限于倫理和樣本獲取的技術(shù)難度，年齡性別嚴(yán)格匹配的高質(zhì)量人類胰島樣本難以獲取，這些因素極大地制約著靈長(zhǎng)類胰島細(xì)胞衰老的機(jī)制探究。

2020年6月10日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜研究組、劉光慧研究組、北京大學(xué)湯富酬研究組與中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究組合作在《National Science Review》雜志在線發(fā)表題為“A single-cell transcriptomic atlas of primate pancreatic islet aging”的研究論文。該研究系統(tǒng)繪制了非人靈長(zhǎng)類胰島衰老高精度的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄圖譜，揭示了蛋白穩(wěn)態(tài)失衡是胰島β細(xì)胞衰老的關(guān)鍵特征和分子驅(qū)動(dòng)力。

研究人員采用高精度單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，描繪了α細(xì)胞、β細(xì)胞、δ細(xì)胞和PP細(xì)胞等多種胰島細(xì)胞的基因表達(dá)特征，并鑒定出一系列新型分子標(biāo)志物。

通過衰老轉(zhuǎn)錄噪音分析、衰老標(biāo)志物分析以及與衰老/糖尿病等數(shù)據(jù)庫的聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)相比于其它細(xì)胞類型，α細(xì)胞和β細(xì)胞在衰老過程中更容易發(fā)生異常變化。通過差異表達(dá)基因的功能富集、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞間相互作用等多角度分析，系統(tǒng)解析α細(xì)胞和β細(xì)胞的衰老相關(guān)分子譜變化。

值得關(guān)注的是，研究人員發(fā)現(xiàn)衰老導(dǎo)致β細(xì)胞中蛋白穩(wěn)態(tài)嚴(yán)重受損，其具體表現(xiàn)為年老個(gè)體β細(xì)胞中蛋白聚集體的異常積累，以及未折疊蛋白響應(yīng)通路（unfold protein response pathway，UPR）中ATF6和IRE1信號(hào)通路組分表達(dá)異常上調(diào)，尤其是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶蛋白HSP90B1在年老個(gè)體β細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。進(jìn)一步的研究表明，在β細(xì)胞中過表達(dá)HSP90B1，可以導(dǎo)致高濃度葡萄糖刺激下胰島素分泌減少，說明HSP90B1在β細(xì)胞中的增齡性表達(dá)上調(diào)可能是老年人糖耐量降低的驅(qū)動(dòng)力。

圖. 靈長(zhǎng)類胰島衰老的高分辨率單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜研究

該研究在國(guó)際上首次報(bào)道了非人靈長(zhǎng)類胰島衰老的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，不僅系統(tǒng)解析了靈長(zhǎng)類胰島中多種細(xì)胞類型的衰老分子特征，而且揭示了蛋白穩(wěn)態(tài)失衡是胰島β細(xì)胞衰老的驅(qū)動(dòng)因素，為延緩胰島衰老、恢復(fù)老年個(gè)體的糖耐量提供潛在干預(yù)靶標(biāo)，為有效預(yù)防和治療糖尿病提供全新思路。

該研究由中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所、北京大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、美國(guó)索爾克研究所、北京醫(yī)院等機(jī)構(gòu)合作完成。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所李靜宜副研究員、北京大學(xué)博士研究生鄭宇軒、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所博士研究生顏鵬澤、宋默識(shí)研究員以及王思副研究員為并列第一作者。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜研究員、北京大學(xué)湯富酬教授、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員、中國(guó)科學(xué)院北京基因研究組所張維綺研究員為共同通訊作者。該研究受到中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所周琪院士、宣武醫(yī)院陳彪教授、北京醫(yī)院孫亮教授的指導(dǎo)與支持，獲國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院和北京市等項(xiàng)目資助。

文章鏈接：https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwaa127/5855510#

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總結(jié)

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