2020年4月24日，《自然·通訊》(Nature Communications)在線發表了北京大學生物醫學前沿創新中心(BIOPIC)、生命科學學院白凡課題組的研究論文：Mapping the spreading routes of lymphatic metastases in human colorectal cancer（人類結直腸癌向淋巴系統轉移的路徑研究）。

據WHO最新統計，結直腸癌是全球范圍內發病率排名第三、致死率排名第二的癌種。原發性結直腸癌向近端淋巴系統及遠端器官的轉移是導致病人死亡的重要原因，然而遠端器官轉移的發生是否依賴于近端淋巴轉移的形成是個頗受爭議的問題，并且近端淋巴結的轉移路徑因缺乏有效的研究方法而未被揭示。

在本篇工作中，研究者嚴格篩選入組研究對象，全面精細取樣，創新生物信息分析方法，將癌灶克隆組成進行解析，重構結直腸癌在時間、空間尺度的轉移歷史與路徑。首先，研究者對入組的10個結直腸癌病例的原位病灶、肝臟轉移灶進行多點取樣，確保樣本對于癌灶的代表性；對淋巴結轉移灶全面陽篩，并按照其物理位置分為三站，即旁系(Paracolic)、中間(Intermediate)、中央(Central)淋巴結病灶，采用顯微切割的方式提取腫瘤組織進行研究(圖1)。

圖1:?病人入組(a)及取樣策略(b,c)示意圖

接著，對樣本進行高深度外顯子組測序后，采用多種生物信息學方法高精度解析癌灶的克隆占比，利用鴿巢原理（又名狄利克雷抽屜原理、鴿籠原理。其中一種簡單的表述法為：若有n個籠子和n+1只鴿子，所有的鴿子都被關在鴿籠里，那么至少有一個籠子有至少2只鴿子。另一種為：若有n個籠子和kn+1只鴿子，所有的鴿子都被關在鴿籠里，那么至少有一個籠子有至少k+1只鴿子。）重構樣本的克隆組成，構建克隆進化樹，進而判斷結直腸癌病人內克隆的發展及轉移的歷史，最終確定出穩定的、最大概率的腫瘤轉移網絡(圖2)。

圖2:?還原克隆組成(a)、克隆發展歷史(b),?繪制腫瘤轉移路徑(c,d)

研究者發現在入組的病人中，已知的結直腸癌驅動突變(driver alterations) ，例如APC、KRAS、TP53突變等，大多發生在早期，存在于所有的癌細胞中。在所有的轉移事件中，單克隆轉移(monoclonal seeding)和多克隆轉移(multiclonal seeding)方式分別占比26.2% 和73.8%，多克隆轉移是結直腸癌發生轉移的主要形式。

通過對結直腸癌病人轉移路徑的還原，研究者發現37.7%的轉移事件并不直接來自于原發灶的播散，而是來自轉移灶的再轉移播散(Metastases-to-metastases)。值得注意的是，不同淋巴結病灶的再轉移能力有很大的差異，本研究在5個病例中發現了擁有高轉移潛能的淋巴結轉移灶。

非常有趣的是，淋巴結轉移不是依照簡單的由近及遠的順序傳播，而是存在著大量跨站“跳躍”轉移的現象。對于遠端肝臟轉移來說，它既可以起源于原發病灶，也可以來自淋巴結轉移灶亦或肝臟上已經存在的轉移灶；在病例Patient_9中，兩個肝轉病灶分別來自原位播種與淋巴結轉移灶的二次轉移(圖3)，這說明結直腸癌遠端轉移的來源不能一概而論。

該工作創新利用生物信息學方法，首次在時間和空間尺度上精細繪制了結直腸癌病人的轉移圖譜，為解決結直腸癌轉移的相關重要問題提出了直接解答。

圖3:?結直腸癌病人淋巴結轉移(a)、遠端肝臟轉移(b)的路徑還原及3種轉移模式(c,d,e)

北京大學BIOPIC、生命科學學院博士生張沖，北京協和醫學院中國醫學科學院腫瘤醫院博士生張林、徐田磊、俞亮，北京大學第一醫院腫瘤轉化研究中心助理研究員薛瑞棟為共同第一作者，國家癌癥中心、中國醫學科學院腫瘤醫學張海增教授與北京大學BIOPIC、生命科學學院白凡研究員為通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-15886-6

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總結

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