有機合成工藝優(yōu)化的目的，簡而言之就是提高質(zhì)量、提高收率、為規(guī)模化生產(chǎn)提供條件。在優(yōu)化方法上，我們的策略是替代法、加減法、極限法等。在實驗結(jié)果上，我們的策略是有重現(xiàn)性、規(guī)律性和不確定性。方法和結(jié)果相輔相成。

1.替代法：

不同的替代方案，導(dǎo)致的實驗結(jié)果都是不確定性的。替代前，必須清楚各物料在合成步驟中扮演的什么角色。

1.1項目的替代
在實施項目研究開發(fā)過程中，出現(xiàn)了一些與項目確立目的相反的結(jié)果，比如市場的變化遠不如預(yù)期、產(chǎn)品毫無競爭力、開發(fā)難度與開發(fā)周期超出了預(yù)期、項目開發(fā)中期評估、或其它不可抗力導(dǎo)致項目不得不中斷或放棄。

1.2原輔料或路線的替代
這一點很容易理解，路線的長短、可操作性在實施前后經(jīng)評估后都可以被替代為更優(yōu)路線。原輔料或溶劑不管是因為質(zhì)量問題、價格問題或者路線不同的問題都是可以選擇替代。特別是最常見的溶劑替代，比如分析純替換為工業(yè)級，高價格替換為低價格，高沸點替換為中低沸點，低溶解性替換為高溶解性等等；酸堿性的替代，比如弱酸替代強酸、弱堿替代強堿，無機酸替代有機酸等。再比如文獻中后處理常提到用飽和食鹽水洗滌，是否可以直接用水洗滌替代等；

1.3催化劑的替代
這里將催化劑的替代單獨列出，而未歸入物料替代一類，是因為需要催化劑的這類反應(yīng)，催化劑的種類好壞優(yōu)劣會起決定性的作用。使用其他的催化劑來替代現(xiàn)有的催化劑是一個很常用的手段，比如文獻常報道的用固體超強酸替代濃硫酸，碳二亞胺縮合劑DCC（二環(huán)已基碳二亞胺）與DIC（二異丙基碳二亞胺）之間的替換等。

1.4熱源的替代
比如，實驗室常有水浴加熱、油浴加熱、電熱套、平板加熱器等加熱方式。電熱套或平板加熱器在需要精準(zhǔn)加熱溫控時，就需要替換為水浴加熱或油浴加熱。車間在進行80℃以下的保溫反應(yīng)時，使用熱水保溫比蒸汽保溫更穩(wěn)定且不會讓反應(yīng)釜局部溫度過高。

1.5設(shè)備的替代
不同的設(shè)備“三傳”（動量傳遞、熱量傳遞、質(zhì)量傳遞）的效果肯定是不一樣的，而且不同的設(shè)備適用不同的要求，根據(jù)工藝具體情況，在有條件的情況下替換更為合適的設(shè)備。

1.6分析手段的替代
比如在反應(yīng)初期可以采用TLC監(jiān)控底物與產(chǎn)物，在需要更精準(zhǔn)的監(jiān)控底物與產(chǎn)物或者雜質(zhì)的情況時，就需要用HPLC替代TLC進行監(jiān)控等

1.7操作方式的替代

比如投料方式：通常情況下，實驗室會先投固體，再投液體，而車間則會先投液體再投固體；一次性投料被分次投料替代等；打漿被結(jié)晶替代等；再比如：滴加組分能否被一次性加料替代。快速降溫，改為緩慢降溫或梯度降溫等。再比如實驗室的抽濾，車間除了抽濾外，還可以用壓濾、離心或三合一設(shè)備進行替換。

2.加減法

這里不同的加減法，導(dǎo)致的結(jié)果都可以認為是具有規(guī)律性的。

加法的策略是要找出工藝影響因素的最大值、最小值、適宜值；

減法的策略是要去繁存簡，合并統(tǒng)一、工藝在可接受范圍內(nèi)都能得到一致的實驗結(jié)果，強調(diào)的是控制工藝關(guān)鍵項。

加法：

2.1物料用量的加法：

通過正交實驗，或者單因素實驗找到單元反應(yīng)物料用量的最大值、最小值及最經(jīng)濟值。這里的物料包括底物、溶劑、催化劑、后處理所用的物質(zhì)。

2.2物料質(zhì)量的加法：

通過實驗評估物料質(zhì)量在什么水平之上，才不影響合成產(chǎn)品的質(zhì)量，或者工藝中能糾正這些質(zhì)量差異對終產(chǎn)品的影響。所用物料質(zhì)量的重要指標(biāo)，例如物料的性狀、純度含量、雜質(zhì)水平、水份、熾灼殘渣對產(chǎn)品的影響；非無水反應(yīng)對水分的最大接受值等；

2.3反應(yīng)參數(shù)的加法：

可以簡單的理解為找范圍。比如：物料比例、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、攪拌速度、反應(yīng)壓力等參數(shù)在合理的范圍都可以變化，比如設(shè)計的正交實驗、單因素實驗等最為常見。例如找到反應(yīng)溫度的最高值、最低值、適宜值；反應(yīng)時間的最長點、最短點、適宜點；烘料方式、烘料溫度與時間的范圍；

2.4后處理的加法：

后處理的任何操作工序，在溫度和時間上，對產(chǎn)品純度及雜質(zhì)水平產(chǎn)生的影響；如萃取合理的次數(shù)、濃縮的合理溫度等；

2.5結(jié)晶的加法：

不同結(jié)晶方式的考察，產(chǎn)品質(zhì)量在結(jié)晶溶劑中耐受溫度與時間考察；

2.6產(chǎn)品質(zhì)量屬性的加法：

產(chǎn)品質(zhì)量屬性的全面考察，包括但不限于如下內(nèi)容：性狀【外觀、溶解性、物理常數(shù)（密度、流動性、熔點、解離常數(shù)、沸點、閃點、分配系數(shù)、表面積、引濕性、折光率、酸度、靜電性等）、鑒別（HPLC、IR、UV、化學(xué)方法鑒別）】、檢查【有關(guān)物質(zhì)（有機雜質(zhì)、殘留溶劑、無機雜質(zhì)）、干燥失重、熾灼殘渣、水分、重金屬】、含量、晶型、粒度、微生物限度、穩(wěn)定性（影響因素試驗、加速試驗、長期試驗、溶液穩(wěn)定性實驗、降解實驗）、貯藏、結(jié)構(gòu)確證、BCS分類等

減法：

分階段優(yōu)化相關(guān)步驟，而不是每一個參數(shù)都需要實驗到底。選擇好每個階段用什么指標(biāo)來判斷實驗結(jié)果的優(yōu)劣，例如，反應(yīng)階段反應(yīng)液的變化 、后處理階段雜質(zhì)的變化、結(jié)晶階段純度的變化等。

2.7操作方式的減法：

如嘗試兩步或者多步合并成一鍋法反應(yīng)的可能性；嘗試去掉中間體烘料、溶劑干燥等工序；

2.8溶劑的減法：

如溶劑的用量，在不影響反應(yīng)質(zhì)量與體系流動性的情況下，減少用量；溶劑的種類也可以考慮少用或共用；溶劑的套用等

3.極限法

強調(diào)在實驗安全的范圍內(nèi)，根據(jù)即定的工藝進行破壞性實驗，并且對破壞的結(jié)果，要準(zhǔn)備應(yīng)對措施，以便減少損失，讓風(fēng)險降到最低。

3.1中間體及產(chǎn)品的降解極限條件；

3.2考察物料在更高溫度下穩(wěn)定性的情況，被降解后的挽救措施；

3.3在反應(yīng)或者后處理階段任意工序，因意外斷電等不可抗力，導(dǎo)致工藝時間遠超控制范圍后，導(dǎo)致工藝出現(xiàn)嚴重的偏差，所要考慮的挽救措施；

3.4在需要加熱時或者降溫時，長時間無法達到預(yù)定的溫度，可能出現(xiàn)的后果預(yù)防措施，物料挽救措施等；

3.5車間減壓濃縮時后期，尤其是在使用蒸汽加熱時，局部接觸溫度很高，遠超工藝要求，此時物料是否耐受，是否發(fā)生降解等；真空局部（或未知點）泄露，長時間達不到真空度要求，濃縮時間，濃縮溫度產(chǎn)生的影響等；

3.6在固液兩相反應(yīng)時，攪拌因固體沉降而不能使兩相充分接觸，導(dǎo)致長時間反應(yīng)不完，而又有新雜質(zhì)生成等;

3.7放大萃取時，有可能產(chǎn)生乳化，很難分層時的應(yīng)對措施，且如何減少產(chǎn)物損失等；

3.8有PH值要求的工藝中，在操作失誤的情況下，遠超預(yù)定范圍的影響及挽救措施等；

3.9投料比例算錯的情況下，大大過量，或者大大不足需補加的影響等；

3.10快速攪拌與緩慢攪拌、劇烈回流與輕度回流的影響等；

再重申：工藝優(yōu)化之實戰(zhàn)策略，核心思想是在優(yōu)化方法上，采用替代法、加減法、極限法等。在實驗結(jié)果上，要明確有重現(xiàn)性、規(guī)律性和不確定性。但任何一個策略都不是獨立存在的，需要交叉，靈活的運用。但切記，不管怎么運用，運用之前，再檢查一下，你的有機合成工具包中的數(shù)據(jù)是否允許你這么改動？是否確保改動的實驗是安全的？

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的pymol怎么做底物口袋表面_如何系统的去做有机合成工艺优化---之实战策略的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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