2019年，FDA創(chuàng)紀錄地批準了3款A(yù)DC藥物；

2020年7月，阿斯利康與第一三共簽訂價值60億美元的協(xié)議，針對ADC藥物DS-1062以及治療多種腫瘤類型的潛在新藥達成了一項新的全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議；而在2019年3月底這兩家公司就已經(jīng)達成一項金額高達69億美元的針對ADC藥物Enhertu合作協(xié)議。

2020年9月，吉利德以210億美元巨額收購下一代ADC技術(shù)先驅(qū)Immunomedics。

2020年9月，默沙東與ADC研發(fā)領(lǐng)軍企業(yè)Seattle Genetics宣布了總價值42億美元的合作，其中包括針對新型ADC藥物ladiratuzumab vedotin簽訂的聯(lián)合開發(fā)和推廣協(xié)議。

2020年11月，FDA共頒發(fā)8項孤兒藥資格，其中涉及了3款創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。

2020年12月，勃林格殷格翰宣布將以最高11.8億歐元的價格收購瑞士私營生物技術(shù)公司NBE-Therapeutics的全部股份。NBE-Therapeutics專注于研發(fā)ADC，其研發(fā)的NBE-002目前正處于三陰性乳腺癌和其他實體瘤的1期臨床研究階段。

除此之外，輝瑞、武田、羅氏/基因泰克、安斯泰來、GSK等大型藥企，早已入局ADC領(lǐng)域。

巨頭們對于ADC的火熱投資，徹底引爆了行業(yè)對于ADC的好奇心。

當化療藥帶上“導(dǎo)航器”，ADC誕生

眾所周知，化療藥物最受人詬病的一點就是“傷敵一千，自損八百”，將腫瘤患者體內(nèi)的細胞都殺死，不分好壞。

但如果，化療藥物帶上了“導(dǎo)航器”，精準定位并殺死腫瘤細胞呢？

這個設(shè)想，就是ADC的由來。ADC被認為是未來傳統(tǒng)化療藥的替代者。

▲ADC概念示意圖

ADC(Antibody-Drug Conjugates)由抗體、藥物/毒素、連接子三部分組成。

連接子連接抗體和藥物/毒素，抗體識別并引導(dǎo)藥物到達腫瘤，內(nèi)化進入癌細胞并將藥物/毒素在癌細胞內(nèi)釋放，從而殺死癌細胞。

要確保ADC的三個部分都發(fā)揮作用，同時還要在藥物功效與安全性之間取得平衡，這對于ADC的研發(fā)來說是一個巨大的挑戰(zhàn)。

因此，ADC藥物的發(fā)展被稱為是一門“藝術(shù)”——刀鋒般的平衡行為。

不過從2000年第一款A(yù)DC上市至今，20年來，各大醫(yī)療公司對于這種“平衡”愈發(fā)得心應(yīng)手。ADC創(chuàng)新產(chǎn)品加速度上市中。

▲目前已上市的ADC產(chǎn)品

那些年，巨頭們追逐過的ADC

不同ADC產(chǎn)品的上市都有著不同的故事。目前來看，大多數(shù)ADC尚未在市場上實現(xiàn)放量，除了第二款A(yù)dcetris以及第三款Kadcyla。

當然，首款A(yù)DC跌宕起伏的“上市-退市-再上市”，也非常值得大家了解。

①首款A(yù)DC藥物的跌宕：誕生、退市和重生

首款A(yù)DC誕生于2000年，是來自惠氏制藥的Mylotarg。當時，FDA基于其26%的應(yīng)答率進行了加速批準，用于首次復(fù)發(fā)、60歲以上的CD33陽性急性髓系白血病。

2004年啟動的Mylotarg上市后驗證性三期研究(SWOG106)中，Mylotarg聯(lián)合化療組沒有顯示出臨床獲益，且存致命的肝損傷問題。

2009年，惠氏制藥被輝瑞以680億美元的高價收購，Mylotarg也同時被輝瑞獲得。輝瑞提前終止了Mylotarg的 SWOG106試驗。

2010年，輝瑞主動將Mylotarg退市。

但輝瑞并沒有放棄Mylotarg。在調(diào)整了劑量，并補充了更多臨床數(shù)據(jù)后，這款創(chuàng)新藥物的收益-風(fēng)險比(FDA認可Mylotarg的好處超過風(fēng)險)終于獲得認可。

2017年9月，Mylotarg涅槃重生、榮耀回歸，再次獲得FDA的批準，重新上市，用于治療表達CD33抗原的新診斷急性骨髓性白血病(AML)的成人患者。FDA同時也批準該藥物用于治療2歲及以上的CD33陽性AML患者。

Mylotarg先前的退市主要源于其采用的腙鍵是一種可裂解的、酸不穩(wěn)定接頭，易在體循環(huán)中水解。這就導(dǎo)致了脫靶以及進入細胞的有效成分減少。

② 第二款A(yù)DC：穩(wěn)步增長，2019年破10億美元

相較于Mylotarg，第二款A(yù)DC——由武田制藥和Seattle Genetics聯(lián)合開發(fā)的Adcetris上市時已經(jīng)是2011年，間隔長達11年。

不過鑒于Mylotarg于2009年退市，Adcetris的上市在當時提振了ADC領(lǐng)域的研發(fā)。

Adcetris終結(jié)了難治性霍奇金淋巴瘤領(lǐng)域40多年治療方案沒有改變的歷史，同時也成為了霍奇金淋巴瘤一線治療的新標桿。

在2011年獲批上市后，該藥物營收持續(xù)增長，其中原研企業(yè)Seattle Genetics負責美國、加拿大地區(qū)的銷售，而武田則被授權(quán)進行全球其他地區(qū)的銷售。

Adcetris現(xiàn)已被FDA批準用于六種不同類型的血液癌，在包括美國加拿大、日本、歐盟成員國等在內(nèi)的40多個國家上市。

數(shù)據(jù)顯示，2018財年和2019財年，

Seattle Genetics 在Adcetris的銷售額分別為4.77億美元、6.28億美元；

武田制藥在Adcetris的銷售額為429億日元(約合4.16億美元)、527億日元(約合5.11億美元)；

因此，雖然武田制藥的2019財年區(qū)間為2019年4月1日-2020年3月31日，但Adcetris毫無疑問在2019年就成長為了年營收超10億美元的重磅炸彈。

③ 第三款A(yù)DC：后來者居上

為了應(yīng)對郝賽汀(曲妥珠單抗)的專利懸崖，羅氏把很大的精力投入到ADC藥物的研發(fā)當中，試圖取代郝賽汀。

因此，有了第三款A(yù)CD上市——Kadcyla。Kadcyla于2013年獲FDA批準上市，用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，原研企業(yè)為羅氏旗下的基因泰克。

Kadcyla目前競爭格局良好，臨床剛需強勁，在2019年銷售額實現(xiàn)13.93億瑞士法郎(約合15.78億美元)，已成長為羅氏在該領(lǐng)域的中堅力量。

Kadcyla也成為ADC領(lǐng)域目前最火爆的產(chǎn)品，年營收最高。

但相較于郝賽汀2019年全球銷售額60.39億瑞士法郎來說，Kadcyla還仍未達到羅氏預(yù)期。

ADC研發(fā)趨勢1：聯(lián)合開發(fā)&并購

ADC研發(fā)領(lǐng)域有一個很有意思的現(xiàn)象，就是聯(lián)合開發(fā)或并購。

從上面已上市的產(chǎn)品中，你會發(fā)現(xiàn)，這些產(chǎn)品大多涉及兩家公司。

這就是目前醫(yī)藥企業(yè)補充產(chǎn)品管線的兩大法門：

①并購那些已經(jīng)看得到未來的創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)企業(yè)，就如吉利德大手一揮，210億美元并購Immunomedics以獲得其剛上市不久的ACD產(chǎn)品Trodelvy一樣。

②獲得一定區(qū)域的商業(yè)化甚至開發(fā)權(quán)利，以實現(xiàn)風(fēng)險共擔。

這里尤其要提一下Seattle Genetics這家公司，它是一家總部位于美國西雅圖的生物技術(shù)公司，2001年在納斯達克上市。

從上面已上市的ACD產(chǎn)品表格中可以看到，它與武田制藥、安斯泰來、GSK分別聯(lián)合開發(fā)的ACD分別獲得了FDA的批準。

這也就是意味著，Seattle Genetics一家公司擁有三款A(yù)CD產(chǎn)品。

2020年10月，Seattle Genetics正式更名為Seagen，開啟了其全球擴張的步伐。

在財務(wù)數(shù)據(jù)上，2020年10月30日，Seagen公告顯示其2020財年三季報(累計)歸屬于母公司普通股股東凈利潤為4.47億美元，同比+342.07%；營業(yè)收入為15.74億美元，同比+151.11%。

ADC研發(fā)趨勢2：轉(zhuǎn)向攻克實體瘤

隨著越來越多創(chuàng)新療法的出現(xiàn)，血液腫瘤的治療得到了極大的突破，ADC在血液腫瘤治療領(lǐng)域同樣取得了豐碩成果。

然而，在實體瘤療法領(lǐng)域，各種創(chuàng)新療法的突破性寥寥無幾。

已上市的ADC在治療實體瘤領(lǐng)域顯示出潛在可能性(主要應(yīng)用于乳腺癌)，因此，越來越多的公司躋身ADC領(lǐng)域，來試圖攻克實體瘤。

吉利德210億美元并購Immunomedics獲得的Trodelvy已獲FDA批準，用于治療先前已接受過至少2種療法治療轉(zhuǎn)移性疾病的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(mTNBC)成人患者。目前，Trodelvy也正被開發(fā)用于治療表達Trop-2的多種實體瘤。

勃林格殷格翰研究領(lǐng)域的重點是開發(fā)針對難治型實體瘤的靶向療法。

12月11日，勃林格殷格翰宣布將以最高11.8億歐元收購的NBE-Therapeutics專注于研發(fā)ADC，其研發(fā)的NBE-002目前正處于三陰性乳腺癌和其他實體瘤的1期臨床研究階段。

阿斯利康與第一三共先后就兩款A(yù)CD藥物達成了69億美元、60億美元的合作，主要針對的乳腺癌、胃癌等多種實體瘤。

中國市場，瘋狂的自研與引入

國內(nèi)暫無國產(chǎn)ADC藥物獲批上市，但研發(fā)競爭相當激烈。

▲國內(nèi)企業(yè)ADC藥物研發(fā)管線(資料來源：火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫)

榮昌生物的緯迪西妥單抗是國內(nèi)首個提交新藥上市申請的自主研發(fā)的ADC藥物，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。另有多家企業(yè)的ADC藥物正處于臨床或IND申請階段。

百奧泰研發(fā)的的注射用BAT8001、東曜藥業(yè)的注射用TAA013，浙江醫(yī)藥的ARX788均已進入臨床III期，靶點都是HER2，針對的適應(yīng)癥都是乳腺癌。

因此，同國外適應(yīng)癥集中度類似，國內(nèi)ADC藥物開發(fā)聚焦在腫瘤領(lǐng)域，尤其是乳腺癌等實體瘤。

自研之外，一些藥企也通過授權(quán)來引入ADC產(chǎn)品，以趕上進度：

2019年4月，云頂新耀以8.35億美元總金額引進lmmunomedics的Trop2靶向ADC藥物Trodelvy；

2019年12月，君實生物以3000萬元預(yù)付款+2.7億元里程碑金額引進多禧生物的Torp2靶向ADC藥物；

2020年10月，華東醫(yī)藥以4000萬美元預(yù)付款+2.65億美元里程碑金額引進lmmunoGen的FRα靶向ADC藥物Mirvetuximab Soravransine；

2020年10月，基石藥業(yè)以1000萬美元預(yù)付款+3.535億美元里程碑金額引進LCB的ROR1靶向ADC藥物L(fēng)CB71。

從兩款年營收超10億美金的ADC產(chǎn)品來看，ADC研發(fā)無疑擁有者巨大的潛力。一個輝煌的時代即將來臨。

但與此同時，研究方向的高度重合也應(yīng)該是研發(fā)企業(yè)需要重視的問題，畢竟如果不能搶到先發(fā)優(yōu)勢，后來者難以幸存。

這個教訓(xùn)，已經(jīng)在PD-(L)1的研發(fā)上應(yīng)驗。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的adcetris研发历程_AZ、MSD、吉利德争相布局ADC药物的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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