期刊：Mol Cell Proteomics

題目：Celastrol protects from cholestatic liver injury though modulation of SIRT1-FXR signaling

通訊作者及單位：Fei Li, State Key Laboratory of Phytochemistry and Plant Resources in West China,Kunming Institute of Botany, Chinese Academy of Sciences, Kunming 650201, China.

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研究背景：

膽汁淤積，包括原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化膽管炎，引起細胞內毒性膽汁酸蓄積，可能導致肝纖維化，肝硬化甚至肝功能衰竭。美國食品藥品監督管理局批準使用治療原發性膽汁肝硬化的藥物為熊去氧膽酸（UDCA）和奧貝膽酸（OCA），但使用受限，所以開發新藥并尋找新的目標來治療膽汁淤積是非常必要的。

基于質譜的代謝組學對研究肝病學是一個強有力的工具，近年來已經獲得了非酒精性脂肪性肝炎，膽汁淤積，病毒性肝炎，肝功能障礙和肝細胞癌癥的代謝組學數據。這些研究表明膽汁酸（BA）和磷脂的代謝紊亂是肝膽疾病的核心表型。此外，代謝組學被用來研究核受體包括PPARα、FXR、pregnane X在藥物藥理學和毒理學作用，成為探索肝膽疾病機制和尋找新療法的重要工具。?

主要方法：

該課題組使用用α-異硫氰酸萘酯（ANIT）, 硫代乙酰胺（TAA）動物造模膽汁淤積模型，給予雷公藤紅素Celastrol治療，在通過SIRT1抑制劑EX527和Salermide驗證Celastrol的治療膽汁淤積的作用，主要運用LC-MS的代謝組學檢測手段結合臨床膽汁淤積病人發現膽汁酸的變化，RNA-Seq分析基因組表達情況進行研究。

主要結果：

血漿代謝組學分析臨床血漿樣本和小鼠血漿代謝物檢測發現膽汁酸GCDCA、TDCA、GCA、TCA在小鼠模型中顯著增加，CA、DCA、TCA、GCA、TDCA、GDCA、GCDCA 在臨床膽汁淤積病人血漿中顯著增加。

細胞實驗表明100μM DCA，TCA和TDCA降低了Sirt1 mRNA水平，其中DCA抑制作用最明顯并且SIRT1蛋白水平也降低 。在小鼠肝原代細胞中，0.1μM celastrol能增加Sirt1 mRNA水平和蛋白水平，此外1.0μM celastrol能夠恢復DCA（200μM）對Sirt1 mRNA和SIRT1蛋白水平的降低，表明celastrol可以改善DCA對SIRT1的抑制作用。說明DCA誘導SIRT1/p53促凋亡途徑，celastrol逆轉促凋亡途徑。

由于SITT1活性在ANIT誘導的膽汁淤積中下調，因此celastrol可能通過增加SIRT1水平來保護受膽汁淤積損傷的小鼠。肝臟組織學分析表明，celastrol可減輕炎癥浸潤和肝臟實質細胞壞死，增加谷丙轉氨酶（AST），谷草轉氨酶（ALT）活性。celastrol抑制肝臟中炎癥因子mRNA的表達，包括白細胞介素6（Il6）和腫瘤壞死因子（Tnfa）。

通過RNA-Seq評估ANIT和ANIT+Celastrol組肝臟的全基因表達差異，共計鑒定978差異表達的基因（DEGs），大部分DEG與SIRT1的激活有關，包括增加的FXR信號傳導，抑制（NF-κB）和P53信號。Celastrol通過FXR信號通路影響膽汁分泌的功能，初級膽汁酸生物合成等膽汁酸的穩態。

由于SIRT1是FXR的關鍵調節因子，可能受膽汁淤積影響，研究FXR對膽汁淤積性肝損傷的保護作用。血清代謝組學分析顯示Fxr-null小鼠中未觀察到治療作用，說明FXR受體的缺失削弱了保護性。

結論：

本研究中，運用代謝組學和轉錄組學研究了celastrol在膽汁淤積中的作用。celastrol明顯緩解小鼠膽汁淤積性肝損傷，發現celastrol激活sirtuin 1（SIRT1），增加法尼醇X受體（FXR）信號傳導、抑制核轉錄因子Nf-κB和P53信號。在給予SIRT1抑制劑的小鼠中，celastrol在膽汁淤積性肝損傷中的保護作用明顯減弱。此外，celastrol在Fxr-null小鼠中保護作用顯著減少，表明SIRT1-FXR信號通路介導了celastrol的保護作用。這些數據證明了celastrol通過調節SIRT1和FXR來控制膽汁淤積性肝損傷。

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文章解讀：

文獻分享二組-胡丹丹

文章引用：

doi: 10.1074/mcp.RA118.000817

文章鏈接:

https://www.mcponline.org/content/18/3/520

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轉載于:https://www.cnblogs.com/ilifeiscience/p/10579877.html

總結

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