圖片 Credit: Feng Yu / Adobe Stock

　　人類大腦研究將基因活性與疾病的嚴(yán)重程度聯(lián)系起來(lái)，為未來(lái)的治療指明了目標(biāo)。

　　根據(jù)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）對(duì)人死后腦組織的研究，發(fā)現(xiàn)特定腦細(xì)胞中基因活性的變化與自閉癥患兒的嚴(yán)重程度有關(guān)。作者認(rèn)為，通過(guò)了解細(xì)胞基因表達(dá)的具體變化對(duì)疾病的癥狀的貢獻(xiàn)，改變大腦回路的功能，為治療提供了重要基礎(chǔ)。

　　近年來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)了解到自閉癥譜系障礙（ASDs）通常是由發(fā)育中的大腦自我連接的遺傳指令變化引起的，始于懷孕中期，一直持續(xù)到幼兒時(shí)期。對(duì)自閉癥患者來(lái)說(shuō)，這些錯(cuò)亂的指令所產(chǎn)生的成熟大腦回路是如何不同的，或者這些變化是如何導(dǎo)致社交溝通困難、受限的重復(fù)性行為以及定義這種紊亂的其他癥狀，目前還不太清楚。新研究的作者說(shuō)，這是目前沒(méi)有藥物能逆轉(zhuǎn)或治療這些癥狀的原因之一。

　　“確定在懷孕或子宮內(nèi)發(fā)生的基因變化對(duì)了解自閉癥的原因很重要，但這些見解不太可能產(chǎn)生有用的治療目標(biāo)，”通訊作者，UCSF Weill 神經(jīng)科學(xué)研究所成員，神經(jīng)學(xué)教授 Arnold Kriegstein 博士說(shuō)。”當(dāng)孩子們被診斷為自閉癥時(shí)，所有出錯(cuò)的事情都已經(jīng)發(fā)生了，患者的功能紊亂回路已經(jīng)成熟了。如果我們想在這些孩子引起我們注意前為他們提供治療，我們必須首先解決大腦回路的改變。”

　　在這項(xiàng)發(fā)表在 2019 年 5 月 17 日《Science》雜志上的新研究中，Kriegstein 實(shí)驗(yàn)室的博士后學(xué)者 Dmitry Velmeshev 博士帶領(lǐng)的研究人員通過(guò)使用新技術(shù)來(lái)尋找基因活性的差異，從而了解自閉癥患者的大腦在神經(jīng)回路水平上與非自閉癥患者的特定類型腦細(xì)胞有何不同。

　　通過(guò)對(duì) RNA 分子進(jìn)行測(cè)序來(lái)研究基因表達(dá)中的單細(xì)胞差異——揭示哪些基因在特定細(xì)胞中被激活——近年來(lái)一直是生物學(xué)的前沿，但在成人大腦組織中卻很難應(yīng)用，因?yàn)閺木睦p繞的大腦回路中挑出單個(gè)細(xì)胞有點(diǎn)像玩果凍版的 Jenga（一種益智游戲，玩家輪流從高塔里抽走木塊）。

　　Velmeshev 和他的同事們用新版本技術(shù)從從腦組織樣本中分離的細(xì)胞核中提取 RNA，然后根據(jù)基因表達(dá)的模式特征識(shí)別出遺傳物質(zhì)來(lái)源的細(xì)胞類型。這使得研究人員成功地在自閉癥患者的大腦中尋找特定細(xì)胞類型和回路組分的生物學(xué)差異。

　　研究人員應(yīng)用這個(gè)單核測(cè)序方法（single-nuclei sequencing），快速捕捉并篩選 NIH 神經(jīng)生物庫(kù)（NeuroBioBank）和馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Brain and Tissue Bank）提供的冰凍的尸檢樣本的前額皮質(zhì)和前扣帶回皮質(zhì)（在先前的研究中，自閉癥患者的這兩個(gè)大腦區(qū)域表現(xiàn)出不同的行為）他們比較了 15 名死于 4 到 22 歲之間的自閉癥患者的大腦樣本和 16 名死于同一年齡段非神經(jīng)原因的患者的大腦樣本。由于許多自閉癥患者也患有癲癇，研究人員還檢查了癲癇患者的大腦樣本，以區(qū)分更可能由癲癇引起的大腦變化，而不是自閉癥本身。

　　基于這些大腦樣本中超過(guò) 100,000 個(gè)細(xì)胞核的分析發(fā)現(xiàn)，自閉癥患者的大腦中包含了一組共同的基因變化，這些基因與神經(jīng)元之間的突觸通訊有關(guān)。這些變化是在負(fù)責(zé)局部信息處理的新皮質(zhì)（neocortex）最上層的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的。他們還發(fā)現(xiàn)了非神經(jīng)元腦細(xì)胞（膠質(zhì)細(xì)胞，glia）的變化，這種變化可能會(huì)影響它們?cè)谛藜艉途S持健康神經(jīng)回路中的作用。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，在自閉癥患者的大腦中，許多差異表達(dá)的基因在整個(gè)大腦中廣泛表達(dá)，但只有在特定細(xì)胞類型中，這些基因?qū)膊〔疟憩F(xiàn)出明顯的變化影響。值得注意的是，這些特定細(xì)胞群中基因表達(dá)的變化程度與患者行為癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

　　長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員一直擔(dān)心，一種癥狀和遺傳原因如此多樣的疾病，如自閉癥，在神經(jīng)系統(tǒng)層面上是如此多變，以至于每個(gè)人必須需要一種獨(dú)特的治療方式。事實(shí)上，研究人員在不同年齡和遺傳背景的不同患者中識(shí)別出一組常見的回路變化，這給人們帶來(lái)了一個(gè)新的希望，即有朝一日將會(huì)有一種對(duì)許多患有這種疾病的人的共同治療策略。

　　“看到所有這些患者的特定細(xì)胞類型的明顯匯聚非常令人興奮，”Velmeshev 說(shuō)。“這就為將來(lái)某一時(shí)刻的到來(lái)提供了一絲希望，一種治療方法適用于許許多多不同的疾病患者。”

　　另一方面，Velmeshev 和 Kriegstein 指出，這些常見的基因變化對(duì)大腦中的某些細(xì)胞類型具有高度特異性，這一發(fā)現(xiàn)提出了一個(gè)重大挑戰(zhàn)，因?yàn)槿魏沃委煻急仨毦_地靶向這些受影響的細(xì)胞類型。

　　為了更好地理解他們?cè)诒狙芯恐邪l(fā)現(xiàn)的特定細(xì)胞變化如何影響自閉癥患者神經(jīng)回路的功能，研究人員計(jì)劃在 3D“類器官（organoid）”大腦發(fā)育模型中重建這些變化，這些模型可以在實(shí)驗(yàn)室中由患者的皮膚細(xì)胞中長(zhǎng)出來(lái)。

　　Velmeshev 時(shí)候：“重要的是記住，我們正在研究早期大腦發(fā)育過(guò)程中發(fā)生變化的下游效應(yīng)，因此我們看到的變化可能是自閉癥癥狀的實(shí)際原因以及這些神經(jīng)元試圖補(bǔ)償以維持正常活動(dòng)的方式的混合。準(zhǔn)確地找出這些變化中的哪一個(gè)是治療的最佳潛在目標(biāo)，這是新數(shù)據(jù)為未來(lái)研究開放的眾多問(wèn)題之一。”

　　論文的其他作者包括加州大學(xué)舊金山分校的 Lucas Schirmer、Diane Jung、Yonatan Perez、Simone Mayer 和 Aparna Bhaduri；加州大學(xué)舊金山分校和加州大學(xué)伯克利分校的 Nitasha Goyal；加州大學(xué)舊金山分校和威康基金會(huì)-MRC 劍橋干細(xì)胞研究所的 David H.Rowitch；加州大學(xué)圣克魯斯分校的 Maximilian Haeusler。

　　參考文獻(xiàn)：

　　Ultra-processed diets cause excess calorie intake and weight gain: A one-month inpatient randomized controlled trial of ad libitum food intake

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的Science：单核测序方法精确捕获潜在“致病”的人类大脑细胞类型的全部?jī)?nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問(wèn)題。

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