本文作者：BioTalker

　　昨天，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)，在著名期刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果。

　　他們分析了多個(gè)大型腸癌隊(duì)列中患者的血液樣本，找到了腸癌患者與健康人血液 ctDNA 甲基化差異，在國(guó)際上首次提出基于 ctDNA 甲基化譜的結(jié)直腸癌分子分型。而且其中一個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)的甲基化，可以準(zhǔn)確區(qū)分腸癌患者和健康人，靈敏性高達(dá) 89.7%，特異性為 86.8%。

　　而且他們發(fā)現(xiàn)，用 ctDNA 甲基化檢測(cè)腸癌的準(zhǔn)確性超過(guò)目前臨床上使用的唯一腸癌血檢標(biāo)志物——癌胚抗原（CEA）。

　　駱卉妍副主任醫(yī)師、趙齊副研究員、韋瑋主任醫(yī)師等為文章的共同第一作者，徐瑞華教授是文章的通訊作者。

論文首頁(yè)

　　腸癌我們都不陌生。在全世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌是第三大常見(jiàn)的癌癥，殺傷力在所有癌種中位列第四。

　　赫捷院士等 2016 年在CA：A Cancer Journal for Clinijicians雜志上發(fā)表文章指出，預(yù)計(jì)我國(guó) 2015 年腸癌新增發(fā)病人數(shù)為 37.63 萬(wàn)，死亡人數(shù)為 19.1 萬(wàn)，發(fā)病人數(shù)和導(dǎo)致的死亡人數(shù)都位列所有癌癥種類第五。

　　和其他癌癥一樣，如果能在腸癌發(fā)展的早期和中期就確診，患者的預(yù)后還是非常好的。尤其是腸道腫瘤從良性發(fā)展到惡性，一般需要 15-20 年時(shí)間。這給人類留下了一個(gè)非常長(zhǎng)的時(shí)間窗口。

　　在過(guò)去的數(shù)十年中，醫(yī)生們已經(jīng)證實(shí)：結(jié)腸鏡的篩查敏感性高達(dá) 90% 以上。由于幾乎能全面覆蓋近端和遠(yuǎn)端結(jié)腸，結(jié)腸鏡的優(yōu)勢(shì)是顯而易見(jiàn)的。不過(guò)它的劣勢(shì)也非常明顯——侵入性。即使是無(wú)痛腸鏡，愿意做的人也很少，今年發(fā)表的中國(guó)人群體數(shù)據(jù)顯示，只有不到 20%。

結(jié)腸鏡

　　顯然，怕事兒的人類需要更友好的檢查手段。

　　實(shí)際上，科學(xué)家和醫(yī)生們一直在努力。現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)了多種腸癌的篩查和檢測(cè)方法，其中包括 CEA、糞便潛血試驗(yàn)、糞便免疫化學(xué)試驗(yàn)、基因檢測(cè)等。

　　CEA 的定量檢測(cè)的特異性還可以，但是它的靈敏性只有 40%-60% 左右，這在很大的程度上限制了它的臨床應(yīng)用范圍。

　　因此，近年來(lái)由腫瘤細(xì)胞釋放到血液中的循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）成為科學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)。許多基于 ctDNA 上攜帶的體細(xì)胞突變開(kāi)發(fā)的癌癥診斷、預(yù)后和篩查產(chǎn)品，正處于科學(xué)實(shí)證階段或者臨床驗(yàn)證階段。

　　不過(guò)，擺在科學(xué)家面前的問(wèn)題是，雖然體細(xì)胞突變的頻率高，但是不同患者之間的異質(zhì)性非常高，這也導(dǎo)致 ctDNA 突變不能成為一種理想的早篩標(biāo)志物。

本研究的研究思路

　　相較而言，ctDNA 的甲基化圖譜，似乎能提供科學(xué)家想要的信息。與 ctDNA 攜帶的體細(xì)胞突變相比，ctDNA 的甲基化變化有兩個(gè)優(yōu)勢(shì)。第一個(gè)是，在很多腫瘤的早期階段，抑癌基因的甲基化變化就發(fā)生了，甚至可能早于基因突變；第二個(gè)是，甲基化的變化相對(duì)恒定。

　　以上兩點(diǎn)，讓ctDNA 的甲基化較基因突變更具有早篩和檢測(cè)的潛力。實(shí)際上，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，SEPT9 這個(gè)基因位點(diǎn)的甲基化情況可以作為腸癌的標(biāo)志物。

　　不過(guò)，由于甲基化的特殊性，準(zhǔn)確定量特定位點(diǎn)的甲基化狀態(tài)，仍需深入研究。

　　兩年前，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)和加州大學(xué)圣地亞哥分校的張康教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合，基于肝細(xì)胞癌的 ctDNA 甲基化圖譜，填補(bǔ)了肝癌液體活檢的空白。

　　這一次，徐教授團(tuán)隊(duì)打算評(píng)估 ctDNA 的甲基化在腸癌的檢測(cè)和篩查中的使用價(jià)值。

　　他們首先基于幾個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中的患者數(shù)據(jù)，找到了 9 個(gè)反復(fù)出現(xiàn)的甲基化位點(diǎn)。基于這 9 個(gè)位點(diǎn)，他們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（姑且稱它為“cd 得分”吧）。然后在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中，將 cd 得分的預(yù)測(cè)結(jié)果與病理診斷結(jié)果相比對(duì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二者高度一致。

　　于此同時(shí)，他們還將 cd 得分與目前唯一的腸癌血檢方法 CEA 檢測(cè)做了個(gè)比較。用cd 得分診斷腸癌的曲線下面積為 0.96，顯著優(yōu)于 CEA 的 0.67。

cd 評(píng)分優(yōu)于 CEA

　　在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中，cd 得分檢測(cè)出腸癌的靈敏性為 87.5%，特異性為 89.9%；在驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中，這一數(shù)字分別為 87.9% 和 89.6%。

　　除此之外，徐教授團(tuán)隊(duì)還評(píng)估了患者的 cd 得分與腸癌分期、治療后是否有殘留病灶，以及治療的預(yù)后做了分析。他們發(fā)現(xiàn)，那些治療后還有殘留腫瘤的患者的 cd 得分，顯著高于沒(méi)有殘留病灶的患者。

　　cd 得分與腫瘤的分期也有相關(guān)性，晚期（III 期和 IV 期）腸癌患者的 cd 得分，顯著高于早期（I期和 II 期）患者的 cd 得分。對(duì)于那些接受手術(shù)切除腫瘤的患者而言，治療前 cd 得分比術(shù)后高，而且手術(shù)治療對(duì) cd 得分的影響比 CEA 大。如果復(fù)發(fā)，cd 分?jǐn)?shù)也會(huì)升高。

　　雖說(shuō)徐教授他們是找到了 9 個(gè)甲基化標(biāo)志物，但是他們還是想看看，在這 9 個(gè)標(biāo)志物里面，究竟哪個(gè)的診斷效果更好。

排在第一位的 cg10673833 真的很優(yōu)秀

　　結(jié)果還真有個(gè)鶴立雞群的，它的編號(hào)是cg10673833（我們姑且叫它“1 號(hào)位點(diǎn)”好了）。僅憑它一個(gè)，就能做到曲線下面積在 0.9 以上。這個(gè)結(jié)果是非常耀眼的。

　　這很快讓研究人員想到一個(gè)問(wèn)題，這么優(yōu)秀的一個(gè)位點(diǎn)，是不是可以用來(lái)做篩查和早期診斷呢？要是可以的話，這個(gè)方法就真是太簡(jiǎn)單了。

　　為了研究 1 號(hào)位點(diǎn)的篩查腸癌和發(fā)現(xiàn)癌前病變的實(shí)力，徐教授團(tuán)隊(duì)在 2015 年到 2018 年期間，組織了一個(gè)包含16890 名參與者的前瞻性隊(duì)列研究。

　　研究人員首先基于已有的方法，給這些參與者做了個(gè)腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。有 1493 名年齡在 45 歲到 75 歲之間的參與者被認(rèn)為腸癌高風(fēng)險(xiǎn)。隨后給他們安排了結(jié)腸鏡檢查，同時(shí)采血做甲基化分析。

　　最后呢，確定 21 人是腸癌患者，基于 1 號(hào)位點(diǎn)的甲基化分析發(fā)現(xiàn)了其中的 19 個(gè)；8 人是原位癌，1 號(hào)位點(diǎn)的甲基化分析發(fā)現(xiàn)了其中的 7 人。從這個(gè)數(shù)據(jù)看來(lái)，1 號(hào)位點(diǎn)甲基化檢測(cè)腸癌的敏感性為 89.7%，特異性為 86.8%，曲線下面積為 0.9。而且，他們的結(jié)果還表明，1 號(hào)位點(diǎn)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于之前發(fā)現(xiàn)的 SEPT9。

1493 名參與者的診斷情況

　　總的來(lái)說(shuō)，徐教授團(tuán)隊(duì)的研究表明，血液游離 DNA 的甲基化水平可以作為腸癌診斷和預(yù)后的標(biāo)志物，甚至有望開(kāi)發(fā)成篩查無(wú)癥狀腸癌產(chǎn)品的潛力。

　　非常期待徐教授團(tuán)隊(duì)能將這項(xiàng)成果轉(zhuǎn)化成能大規(guī)模使用的篩查手段。不過(guò)，在這項(xiàng)技術(shù)成熟之前，45 歲以上的朋友們，如果你們還沒(méi)有做過(guò)結(jié)腸鏡，我建議你還是盡快做一次。相信我，肯定會(huì)讓你受益終身的。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的徐瑞华团队发现全新肠癌血检标志物，检测准确性超临床唯一血检方法的全部?jī)?nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問(wèn)題。

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