《自然》三重磅：肿瘤中的B细胞和三级淋巴结构是免疫治疗的关键
作者：BioTalker
“在癌癥治療方面，我們已經(jīng)圍著T細胞轉(zhuǎn)了一二十年了。”法國免疫學家 Wolf Fridman 說。
現(xiàn)在是時候改變了。
今天，來自美國 MD 安德森癌癥中心、法國國家健康與醫(yī)學研究院和瑞典隆德大學癌癥研究中心的三個獨立研究團隊，分別在頂級期刊《自然》上發(fā)表重要研究成果。
他們的研究得出了同一個結(jié)論：腫瘤組織中的B細胞和成熟的三級淋巴結(jié)構（后面再解釋是啥），是免疫治療的重要組成部分，與免疫治療的預后密切相關；甚至患者是否對免疫治療有反應，或許也取決于腫瘤中的B細胞和三級淋巴結(jié)構。
“這三個發(fā)現(xiàn)開辟了一個全新的領域——B細胞實際上是癌癥免疫療法的主要驅(qū)動力，尤其是免疫檢查點抑制劑療法。”MD 安德森癌癥中心的 Jennifer Wargo 教授說，“它們讓我們有了新的免疫治療標志物和潛在的治療靶點。”
確實如此，在二十一世紀第二個十年，免疫治療終于迎來了新的發(fā)展方向。
B細胞和成熟三級淋巴結(jié)促進免疫治療的可能機制
我們都知道，目前免疫治療的套路是恢復T細胞的抗癌活力。雖然在很多癌種中取得了一定的效果，但是單藥治療只能讓 20%-30% 的患者從中獲益。
越來越多的研究表明，在免疫治療的過程中，并非是T細胞在孤軍奮戰(zhàn)，很多其他類型的免疫細胞也參與到了免疫治療的過程之中，或增強治療效果，或減弱治療效果。
B 細胞就是其中一個。
前不久我們就報道過北卡羅來納大學的研究團隊的發(fā)現(xiàn)：在三陰性乳腺癌中，B細胞是癌癥免疫治療起效的關鍵。奇點糕還記得，當時有一些讀者說，B細胞的作用可能僅限于三陰性乳腺癌，在其他癌種中可能沒有類似的效果。
當然，這里并不是說讀者說錯了。這其實是B細胞自己的鍋。
實際上，B細胞與癌癥患者存活率之間的關系相當矛盾。有研究認為B細胞是促進腫瘤生長的壞分子，有些研究則發(fā)現(xiàn)B細胞與癌癥患者的預后好有關，尤其是當B細胞位于三級淋巴結(jié)構之中時。
免疫細胞（圖源：MD 安德森癌癥中心）
科學家們的研究結(jié)果之所以不一致，歸根結(jié)底還是因為對免疫治療和B細胞研究的不夠透徹。
隨著免疫治療臨床研究覆蓋的患者越來越多，可用于基礎研究的癌癥患者和腫瘤組織樣本也就越來越豐富，探索B細胞和三級淋巴結(jié)構與免疫治療之間的關系的時機，終于算是成熟了。
我們先來一起看看 MD 安德森癌癥中心 Jennifer Wargo 教授團隊的研究成果。
Jennifer A. Wargo 教授（圖源：MD 安德森癌癥中心）
Wargo 教授團隊為了研究上面的問題，調(diào)用了他們之前組織的一個 2 期臨床研究數(shù)據(jù)。這個研究是可切除黑色素瘤的免疫新輔助治療，評估免疫新輔助治療的安全性和可行性。
實際上，在上述臨床研究過程中，Wargo 教授團隊已經(jīng)為后續(xù)的基礎研究做了充足的準備。采集了充足的患者腫瘤組織樣本，并完成了分子水平和免疫譜系分析，他們已經(jīng)察覺到那些對治療有反應的患者，B細胞標志物顯著升高。
為了深入了解免疫治療與免疫細胞之間的關系，研究人員給所有的腫瘤組織樣本做了個 RNA 測序。
他們很快就發(fā)現(xiàn)，與那些對免疫治療不響應的患者相比，那些對免疫治療有反應的患者，在治療前B細胞相關的基因（例如MZB1，JCHAIN和IGLL5）表達水平明顯升高。使用微環(huán)境細胞群體（MCP）計數(shù)法分析，也得到了一致的結(jié)果。
RNA 測序結(jié)果分析
這個結(jié)果在其他的黑色素瘤臨床研究隊列中也得到了證實。當然了，法國國家健康與醫(yī)學研究院團隊在肉瘤上和瑞典隆德大學癌癥研究中心在黑色素瘤上，也得到了一樣的研究成果。
此外，他們還在一項正在開展的腎癌臨床研究（NCT02210117）中發(fā)現(xiàn)了類似的B細胞特征。
那么這些B細胞究竟在腫瘤的哪個位置呢？
為了解決這個問題，Wargo 教授團隊又開始著手研究患者的腫瘤組織。沒想到這回又逮到了一個東西——三級淋巴結(jié)構。
三級淋巴結(jié)構又叫免疫相關淋巴組織，包括粘膜相關淋巴組織、皮膚相關淋巴組織等。有三級就有次級和初級，次級淋巴組織包括脾臟、淋巴結(jié)和扁桃體等；初級淋巴組織包括胸腺和骨髓。
對免疫檢查點抑制劑有反應的患者，腫瘤組織中的 CD20 陽性的B細胞和三級淋巴結(jié)構密度，以及三級淋巴結(jié)構和腫瘤面積比都高于對治療沒有反應的患者，尤其是在治療剛開始的早期階段。
B細胞三級淋巴結(jié)構與治療反應之間的關系
多重免疫熒光法分析顯示，CD20 陽性的B細胞定位在腫瘤的三級淋巴結(jié)構中，并且和 CD4 陽性T細胞，CD8 陽性T細胞和 FOXP3 陽性T細胞，以及 CD21 陽性濾泡型樹突狀細胞等共定位。也就是說，上面那些細胞都待在三級淋巴結(jié)構里面。
三級淋巴結(jié)構里面除了B細胞還有很多其他的免疫細胞
這也就不難理解為什么三級淋巴結(jié)構也與免疫治療的效果密切相關了，畢竟B細胞在里面。同樣，腎癌的臨床研究也有類似的免疫組化結(jié)果：CD20 陽性的B細胞浸潤增加，以及三級淋巴結(jié)構的密度增加，與患者響應免疫治療有關。
而且，與三級淋巴結(jié)構之外的T細胞相比，三級淋巴結(jié)構里面的T細胞活性增加了。
那么三級淋巴結(jié)構里面的B細胞究竟是如何增強免疫治療效果的呢？
進一步分析 RNA 測序數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，對免疫治療有反應的患者腫瘤組織中，不僅表現(xiàn)出B細胞受體重鏈和輕鏈的克隆數(shù)顯著增加，而且B細胞受體的多樣性也明顯增加。
這表明B細胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮積極作用。
B細胞的變化與治療反應之間的關系
Wargo 教授認為，他們的研究表明，B細胞對于免疫治療后T細胞發(fā)揮作用是非常關鍵的。這些B細胞可能與三級淋巴結(jié)構里面其他的免疫細胞一道，通過改變T細胞的活性和功能，發(fā)揮增強免疫治療效果的作用。
當然，也有可能是其他的機制。例如，記憶B細胞可以充當抗原呈遞細胞，可以分泌一系列細胞因子（包括 TNF，IL-2，IL-6 和 IFNγ）激活并募集其他免疫效應細胞，甚至還可以通過產(chǎn)生抗腫瘤抗體來潛在地促進抗腫瘤反應。
如前文所述，法國國家健康與醫(yī)學研究院 Fridman 和 MD 安德森癌癥中心 Hussein Tawbi 領導的研究團隊，在肉瘤中也發(fā)現(xiàn)了一樣的現(xiàn)象。瑞典隆德大學癌癥研究中心Göran Jönsson 教授團隊，則在黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象。
無論如何，這三個研究發(fā)現(xiàn)了B細胞與免疫治療之間的關系，為免疫治療打開了新的局面。未來，想辦法增加B細胞活性和數(shù)量，以及腫瘤中三級淋巴結(jié)構的密度，或許是治療癌癥的不錯選擇。
總結(jié)
以上是生活随笔為你收集整理的《自然》三重磅：肿瘤中的B细胞和三级淋巴结构是免疫治疗的关键的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。
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