文 |藥明康德（WuXiAppTecChina）

昨日，中科院上海藥物研究所和上海科技大學宣布，一支聯(lián)合應急攻關團隊“利用前期抗SARS藥物研究積累的經(jīng)驗，開展抗2019-nCov藥物研究”，并已找到一批“可能對新型肺炎有治療作用”的分子。消息一經(jīng)宣布，就立刻在朋友圈刷屏。

藥明康德內容團隊向這些春節(jié)假期仍在攻關的科研人員致以崇高敬意，也將在這篇文章中，結合藥物發(fā)現(xiàn)領域的權威期刊Nature Reviews Drug Discovery在2016年發(fā)表的一篇綜述，和大家分享在抗冠狀病毒藥物研發(fā)上可用的策略和潛在的瓶頸。

三大策略開發(fā)新藥

本次新型冠狀病毒爆發(fā)之前，我們只知道兩種會給人類帶來嚴重健康問題的冠狀病毒，也就是SARS和MERS。在對抗這兩種病毒的過程中，科學家們總結出了三種研發(fā)新藥的策略。

第一種策略是測試已有的廣譜抗病毒藥物。過去用于治療冠狀病毒肺炎的干擾素、利巴韋林、以及親環(huán)蛋白抑制劑（cyclophilin inhibitors）就屬于這一范疇。這些療法的優(yōu)點在于早已獲批上市，治療不同的病毒感染，因此其在人體內的代謝特征，使用的劑量，潛在的療效和副作用都很明確。但缺點在于這些療法過于“廣譜”，不能針對性地治療冠狀病毒。此外，其副作用也不容小視。

第二種策略是利用已有的分子庫和數(shù)據(jù)庫，篩選可能對冠狀病毒有治療效果的分子。這種策略能夠在很短的時間內進行高通量的篩選，也能夠測試許多原本不會被考慮到的藥物分子，拓展我們的視野。前幾天引發(fā)熱議的抗HIV感染藥物洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir），也屬于這一范疇下找到的療法。但Nature Reviews Drug Discovery的綜述也提到，盡管許多藥物在體外展現(xiàn)出了良好的抗冠狀病毒活性，但往往不具有人體內應用的價值。原因一方面是因為可能會帶來免疫力抑制的副作用，另一方面則是因為藥物起效所需的濃度，往往會超過血清藥物濃度的上限。

第三種策略最為直接——根據(jù)不同冠狀病毒的基因組信息和病理特點，有的放矢地從頭開發(fā)新藥。理論上說，這些療法的抗冠狀病毒效果會更勝一籌，但它需要驗證不同藥物在人體中的代謝情況和副作用，也需要依次開展動物和人類的臨床試驗，觀察是否安全有效。這一套流程需要耗費數(shù)年，乃至10多年的時間。對于急性爆發(fā)的疾病而言，顯然是“遠水救不了近火”。

過去有哪些潛在療法？

根據(jù)作用對象的不同，潛在的抗冠狀病毒療法可以分為兩類，一類作用于人體免疫系統(tǒng)或人體細胞，一類作用于冠狀病毒。

在人體免疫系統(tǒng)方面，先天免疫系統(tǒng)反應對控制冠狀病毒的復制和感染有著很重要的作用，而干擾素有望增強免疫反應。考慮到冠狀病毒往往會抑制干擾素的效果，提供重組干擾素，或是提供干擾素誘導劑，可能是一個對策。另外，干擾素與利巴韋林聯(lián)用，或是與HIV感染藥物洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用，也曾見于SARS和MERS兩種冠狀病毒的治療。

不過在這篇Nature Reviews Drug Discovery的綜述中，作者也提到，干擾素與利巴韋林的聯(lián)合療法，其效果并不穩(wěn)定。背后的原因可能是等到癥狀發(fā)作后，患者才會接受治療。

在人體細胞方面，阻斷病毒復制所需的信號通路，可能起到一定的抗病毒效果。環(huán)孢素（cyclosporine）就屬于這一范疇。但由于這種藥物會抑制人體的免疫力，所以使用條件較為有限。沒有免疫抑制副作用的同類藥物，可能有著治療的潛力。

另外，病毒為了進入人體細胞，往往會結合到一些細胞表面的受體蛋白上。譬如SARS病毒結合的是ACE2受體，而MERS結合的是DPP4受體。先前，人們已經(jīng)針對這些受體，開發(fā)了一些在研的藥物，其中一些的安全性已經(jīng)得到了評估。在抑制冠狀病毒方面，它們的效果也值得期待。

而作用于冠狀病毒本身的療法，則可以根據(jù)具體的作用途徑分為幾類：有一些作用于病毒的遺傳物質，阻止病毒RNA的合成；有一些作用于對病毒來說很關鍵的酶，進一步抑制病毒的復制；還有一些作用于病毒的結構蛋白，阻斷病毒與人類細胞受體的結合，或是抑制病毒的自我組裝過程。但正如上文所言，針對病毒進行的新藥開發(fā)流程較長，許多還沒有進入人體臨床試驗。

這里我們也提醒各位讀者，以上這些潛在療法均針對SARS和MERS兩種冠狀病毒，且綜述論文的更新時間為2016年，不代表它們同樣具有治療本次新型冠狀病毒的潛力。因此以上提到的各種療法，只做信息分析和參考，不是具體的醫(yī)療建議。

新藥開發(fā)的瓶頸

在這篇Nature Reviews Drug Discovery的綜述里，作者們也提到了在治療冠狀病毒感染上，新藥研發(fā)存在的種種瓶頸。首先，我們缺乏合適的動物模型。要知道，我們篩選出的許多新藥分子，很多都沒有在人體內使用的先例，因此大規(guī)模的安全性和有效性研究必不可少。為此，我們需要多種小型動物模型，以及非人的靈長類動物模型。雖然科學家們曾進行了大量的開發(fā)，但很多靈長類動物模型并不能反映出冠狀病毒感染的所有特征，因此參考價值有限。

第二個瓶頸在于藥物本身特性的限制。一些藥物無法在人體內達到起效的所需濃度，另一些藥物則會帶來難以接受的副作用。而冠狀病毒的多樣性和易突變性，又決定了針對一種冠狀病毒開發(fā)的藥物，未必適用于其他的冠狀病毒。也就是說，我們花了數(shù)年時間開發(fā)的新藥，在新型冠狀病毒面前，可能依舊無能為力，或效果甚微。

第三個瓶頸則在于臨床試驗的設計。從過去的經(jīng)驗看，在SARS和MERS之外的冠狀病毒，只會引起極為輕微的癥狀。即便是SARS病毒，也在10多年前絕跡后，無新的病例報道。而MERS病毒雖然依舊偶有病例發(fā)生，但病例都非常分散。這些都給臨床試驗的設計帶來了困難。無法有效招募到足夠的患者，無法進行變量控制，我們也就無法測試這些新藥究竟有多好的療效。

結語

綜上所述，針對冠狀病毒的創(chuàng)新療法開發(fā)，絕非是能夠一蹴而就的工作。這需要大量科研人員，臨床研發(fā)人員，乃至患者與醫(yī)務人員的共同參與。我們再次感謝所有尋找潛在療法的科學家，也期待在這些努力之下，我們能夠早日找到有效治療新型冠狀病毒肺炎的好方法，共克時艱！

參考資料：

總結

以上是生活随笔為你收集整理的治疗冠状病毒感染，新药开发为啥那么难？的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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