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　　雌性哺乳動(dòng)物有兩條X染色體（XX），而雄性只有一條X染色體，另一條是Y染色體（XY）。這種不同會(huì)導(dǎo)致一種潛在的失衡，相比于雄性，雌性體內(nèi)的X染色體會(huì)有 1000 多個(gè)基因以兩倍量表達(dá)。已有證據(jù)表明這種失衡會(huì)導(dǎo)致早期胚胎死亡。

　　神奇的是，為了避免這種會(huì)造成嚴(yán)重后果的基因表達(dá)失衡，哺乳動(dòng)物進(jìn)化出了一種有效的解決方案：在每個(gè)具有兩條X染色體的細(xì)胞中，都有一條完整的X染色體被“沉默”，從而防止了 RNA 從其中轉(zhuǎn)錄出來。這個(gè)過程被稱為X染色體失活，是一個(gè)在雌性胚胎發(fā)育的早期就會(huì)開始的過程。

　　雖然X染色體失活是一個(gè)已經(jīng)被深入研究了幾十年的課題，但一直以來，科學(xué)家并不完全了解其背后的分子機(jī)制。他們知道的是，這一過程受到一種名為Xist的分子啟動(dòng)。Xist 是一種長鏈的非編碼 RNA，是一種以細(xì)胞的 DNA 為模板的分子，它不攜帶任何制造蛋白質(zhì)的指令。Xist 會(huì)將染色體包裹，誘導(dǎo)其沉默。然而，科學(xué)家尚不清楚與 Xist 的沉默機(jī)制有關(guān)的細(xì)節(jié)。

　　直到最近，來自歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）和巴黎居里研究所的研究人員在《自然》期刊上發(fā)表了一篇論文，報(bào)道了他們用一系列實(shí)驗(yàn)揭示了 Xist 是如何通過一種名為SPEN的蛋白質(zhì)共同作用以使基因沉默的。這一研究為X染色體失活的分子基礎(chǔ)提供了重要的新見解。

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　　Xist 是一種只會(huì)在將要失活的X染色體上才被表達(dá)的分子。它在將要失活的X染色體上局部擴(kuò)散，并通過與一系列蛋白質(zhì)結(jié)合使得染色體上的幾乎每個(gè)基因沉默。但是一直以來，Xist 導(dǎo)致基因沉默的確切分子機(jī)制一直是個(gè)謎。

　　Xist 最初究竟是如何開始抑制第一個(gè)活性基因的？解答這一問題的難點(diǎn)部分在于大多數(shù)與 Xist 結(jié)合的蛋白質(zhì)都是未知的。在新的研究中，論文的第一作者François Dossin與他的同事識(shí)別出在X染色體失活過程中，Xist 必須與 SPEN 蛋白質(zhì)結(jié)合。

活細(xì)胞中的 SPEN 蛋白質(zhì)（綠色）。 圖片來源：François Dossin

　　為了研究 SPEN 在X染色體失活中所起到的作用，Dossin 等人研究了它是如何在小鼠胚胎和胚胎干細(xì)胞中誘導(dǎo)基因沉默的。他們首先做的是快速降解小鼠胚胎干細(xì)胞中的 SPEN，以降低 SPEN 的濃度。他們發(fā)現(xiàn)，Xist 幾乎完全不能在沒有 SPEN 的情況下使X染色體上的基因沉默。這一結(jié)果首次證明，SPEN 是小鼠體內(nèi)發(fā)生X染色體失活的必要條件。他們還發(fā)現(xiàn)，SPEN 會(huì)抑制X染色體上的那些試圖“規(guī)避”失活的“潛逃”基因。

　　通過在活細(xì)胞中用熒光標(biāo)記分子，研究人員觀測到一旦 Xist 開始啟動(dòng)X染色體失活過程，SPEN 就會(huì)聚集到X染色體上。接著，Xist 會(huì)與聚集在那里的 SPEN 結(jié)合。然后，SPEN 會(huì)與活躍基因的調(diào)控區(qū)域相互作用。

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　　在這次研究中，尤為令人眼前一亮的是，Dossin 等人采用了一種叫新的名為“CUT&RUN”的技術(shù)來繪制 SPEN 在失活的X染色體上的位置。這表明，在 Xist 開始表達(dá)后不久，SPEN 就與活躍的基因啟動(dòng)子和基因強(qiáng)化子結(jié)合。當(dāng)在基因沉默發(fā)生之后，SPEN 就會(huì)從這些位點(diǎn)脫離。自此之后，基因在剩余的細(xì)胞生命周期中，將一直以失活的狀態(tài)存在。

　　利用一系列經(jīng)典和前沿的方法，研究人員剖析了 SPEN 在X染色體失活過程中所起到的作用。他們發(fā)現(xiàn)，在 SPEN 蛋白質(zhì)中，一個(gè)名為 SPOC 的區(qū)域在基因沉默中起著主導(dǎo)作用。他們證實(shí)了這個(gè)區(qū)域能抑制 DNA 轉(zhuǎn)錄成 RNA，并與幾種參與了 RNA 合成、染色質(zhì)重構(gòu)以及染色質(zhì)修飾的蛋白質(zhì)相互作用。

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　　幾十年來，Xist 一直是 RNA 在調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面的一個(gè)主要例子。通過研究這種 RNA，研究人員或許已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的與基因調(diào)控有關(guān)的基本信息。領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究的Edith Heard教授表示，對(duì)X染色體失活背后所有分子機(jī)制的探索才剛剛開始，她說：“我們發(fā)現(xiàn)，SPEN 會(huì)與幾個(gè)與基因沉默相關(guān)的路徑相互作用。既然 SPEN 導(dǎo)致了X染色體失活過程中幾乎所有的沉默，因此下一個(gè)要解決的問題就是，這些路徑中有多少能有助于基因沉默。”

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的沉默的第二条X染色体的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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