神經(jīng)是構(gòu)成組織微環(huán)境的重要一部分，對(duì)于內(nèi)部器官的生理調(diào)節(jié)是必不可少的，在腫瘤中也是如此。

　　在腫瘤發(fā)展的早期階段，神經(jīng)纖維就開(kāi)始形成并且浸潤(rùn)腫瘤組織，由它們發(fā)出的信號(hào)與腫瘤的發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移都有著很強(qiáng)的相關(guān)性。因此，了解腫瘤與神經(jīng)之間的相互作用，對(duì)我們了解腫瘤和尋找治療方法是很有意義的。

　　在最近的《自然》雜志上[1]，來(lái)自 MD 安德森癌癥中心的研究人員發(fā)表了一項(xiàng)研究成果，他們?cè)陬^頸癌中發(fā)現(xiàn)，一種重要抑癌基因 TP53（由它編碼的蛋白是 p53）的缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤相關(guān)的感覺(jué)神經(jīng)元發(fā)生重編程，成為腎上腺素能神經(jīng)元，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展！

圖片來(lái)源：pixabay.com

　　在小鼠實(shí)驗(yàn)中，用腎上腺素能受體阻滯劑卡維地洛治療小鼠，小鼠的癌細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)速度明顯降低。

　　研究人員表示，這是首次闡明神經(jīng)元參與腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制，也意味著我們有了一個(gè)新的腫瘤標(biāo)志物，以前認(rèn)為的“神經(jīng)只是隨機(jī)擴(kuò)散到腫瘤中”這種觀點(diǎn)，是完全錯(cuò)誤的。

　　抑癌基因 TP53 的突變是頭頸癌中最常見(jiàn)的一個(gè)突變，在腫瘤形成的多個(gè)過(guò)程中都有參與。同時(shí)，它的表達(dá)水平在神經(jīng)再生的過(guò)程中波動(dòng)，從而對(duì)不同階段進(jìn)行調(diào)控[2,3]。

　　研究人員首先在 TCGA 數(shù)據(jù)庫(kù)中提取了口腔鱗狀細(xì)胞癌（OCSCC）患者的生存數(shù)據(jù)并進(jìn)行了分析，他們發(fā)現(xiàn)，患者腫瘤組織中的高神經(jīng)密度與較差的總生存期和 TP53 突變有關(guān)。

　　然后，研究人員在口腔上皮細(xì)胞 TP53 未突變的對(duì)照組小鼠和突變的實(shí)驗(yàn)組小鼠中構(gòu)建了 OCSCC 模型，結(jié)果表明，在 TP53 突變，缺乏 p53 蛋白的小鼠中，腫瘤中的神經(jīng)密度明顯更高。在異種移植模型中，結(jié)果也是如此。這說(shuō)明，缺少 p53 蛋白可能與腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的神經(jīng)形成有關(guān)。

用致癌物誘導(dǎo)后，口腔上皮細(xì)胞 TP53 未突變（藍(lán)）和突變（紅）的小鼠的神經(jīng)密度隨時(shí)間變化

　　那么 p53 是如何控制腫瘤中的神經(jīng)形成的呢？通過(guò)共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，OCSCC 細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞外囊泡，細(xì)胞外囊泡是一種由雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡，可以攜帶細(xì)胞來(lái)源的多種蛋白質(zhì)、脂類(lèi)和遺傳物質(zhì)等。

　　OCSCC 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡就攜帶了 miRNA，不過(guò)，囊泡里攜帶哪種 miRNA 是由 p53 決定的。研究人員對(duì)比了 p53 正常的和缺少 p53 的 OCSCC 細(xì)胞系產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡的 miRNA 譜，發(fā)現(xiàn)有 17 個(gè) miRNA 表達(dá)和 p53 有關(guān)，其中 miR-34a 和 miR-141 的表達(dá)在 p53 正常細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡中明顯更多。

　　從 OCSCC 小鼠的腫瘤中采集的細(xì)胞的結(jié)果也是同樣的。

　　進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在這兩個(gè) miRNA 中，只有 miR-34a 對(duì)神經(jīng)的發(fā)生有明顯的作用，miR-34a 缺陷型細(xì)胞外囊泡組的神經(jīng)絲數(shù)量是明顯更多的。因此，miR-34a 對(duì)神經(jīng)發(fā)生起到負(fù)調(diào)節(jié)作用，缺少 p53 的 OCSCC 細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞外囊泡，囊泡中的 miRNA 組合缺少 miR-34a，向神經(jīng)傳遞了“快長(zhǎng)”的信號(hào)，導(dǎo)致腫瘤中神經(jīng)的快速生長(zhǎng)。

　　無(wú)論人還是小鼠，神經(jīng)都有很多種，腫瘤中的神經(jīng)又是哪一種？它們之所以出現(xiàn)在腫瘤中，是意外？還是“有所圖謀”呢？

　　帶著這些疑問(wèn)，研究人員分析了腫瘤中神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)，p53 正常的和缺乏的腫瘤中，神經(jīng)元是不同的。通過(guò) IPA 方法分析，后者神經(jīng)元的生長(zhǎng)和形態(tài)發(fā)生、突觸形成和傳遞等方面，都有明顯更高水平的基因表達(dá)。

　　患者切除的腫瘤組織中分離的神經(jīng)纖維的分析結(jié)果表明，TP53 突變患者酪氨酸羥化酶陽(yáng)性的腎上腺素能神經(jīng)纖維密度更高。這說(shuō)明，近端腎上腺素能神經(jīng)元的募集可能與缺少 p53 的腫瘤發(fā)出的信號(hào)有關(guān)。

　　通常情況下，我們都會(huì)認(rèn)為腫瘤中的神經(jīng)是由周?chē)纳窠?jīng)延伸而來(lái)的，但是研究人員在小鼠中發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)生之前就切斷腎上腺能神經(jīng)，腫瘤仍然能夠生長(zhǎng)，這倒不是因?yàn)檠芯咳藛T的研究方向錯(cuò)誤，而是腫瘤產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡在“搞鬼”。

　　我們剛剛提到了，在 p53 正常的癌細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡中，有高水平的 miR-34a，而 miR-34a 的功能就是阻止體細(xì)胞重編程，固定體細(xì)胞的命運(yùn)，所以，miR-34a 的缺少增加了細(xì)胞身份轉(zhuǎn)換的可能性[4]。

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　　果不其然，隨后的實(shí)驗(yàn)證明，缺少 p53 的癌細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡將信號(hào)傳遞給了腫瘤附近的一種感覺(jué)神經(jīng)，讓它的神經(jīng)元發(fā)生了重編程，分化成了腎上腺素能神經(jīng)元。研究人員這次在腫瘤發(fā)生之前切斷了這種感覺(jué)神經(jīng)，miR-34a 找不到和它接頭的神經(jīng)元，腫瘤中的神經(jīng)密度大大降低，腫瘤相比之下也小了不少。

　　最后，研究人員在小鼠中進(jìn)行了再次驗(yàn)證，他們分別給兩組小鼠使用卡維地洛（非選擇性腎上腺素能受體阻滯劑，治療原發(fā)性高血壓和心力衰竭）和安慰劑進(jìn)行治療，再給它們接種 TP53 突變的 OCSCC 細(xì)胞，在心血管血流動(dòng)力學(xué)水平相似的前提下，前者的癌細(xì)胞增殖率和腫瘤增長(zhǎng)率都明顯更低。

　　另外，對(duì) MD 安德森癌癥中心的 70 名 OCSCC 患者的分析結(jié)果也顯示，考慮了年齡、分期、手術(shù)和治療方法等因素后，腫瘤中的高腎上腺素能神經(jīng)密度與較低的無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期有關(guān)。

腎上腺素能神經(jīng)密度高（紅）和低（藍(lán)）患者的總生存期曲線

　　研究人員表示，手術(shù)切除的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)末梢不容易被表征和追溯來(lái)源，因此我們很可能忽視了一個(gè)非常重要的潛在腫瘤標(biāo)志物。但最近的研究以及這次的研究都表明，神經(jīng)控制著我們自愿和非自愿的身體機(jī)能，也主動(dòng)參與了癌癥的發(fā)生發(fā)展。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的《自然》：神经促癌实锤！科学家证实p53突变的癌细胞会释放信号物质的全部?jī)?nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問(wèn)題。

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