圖片來源@視覺中國

　　文｜學術頭條

　　眾所周知，在我們每一個人的體內和身上，都和諧共生著許許多多的細菌、病毒等微生物。

　　科學家們已經深知，這些共生的微生物群，深刻地影響著我們機體的健康和疾病發(fā)生，菌群生態(tài)的失衡也已經被證明與炎癥性腸病、免疫系統(tǒng)疾病，甚至認知障礙等宿主的一切生老病死都有著不同程度的關聯(lián)。

　　但是，這些共生微生物究竟對宿主各個器官的影響程度如何？以及如此微小的微生物們，究竟如何產生如此巨大的影響呢？

　　今天，Nature 雜志發(fā)表了一項加利福尼亞大學圣地亞哥分校研究人員的重磅成果，他們繪制了有史以來第一張小鼠每個器官中所有分子的圖譜，揭示了不同器官被微生物深刻影響的程度和方式。

　　研究人員通過對比無菌小鼠和具有正常微生物小鼠各個器官的全部分子圖譜，結果發(fā)現(xiàn)擁有正常共生菌群的小鼠中，多達 70％ 的腸道化學成分是由其腸道微生物組決定的，即使在一些埋藏得比較「深遠」的器官，比如子宮或大腦，也約有 20％ 的分子是不同的。

　　

　　論文頁面截圖（來源：Nature 官網）

　　「我們經常聽到人類基因如何影響我們的健康和行為，因此，當想到我們體內的分子不是由我們自己的基因產生，而是取決于另一種生物，可能會讓人感到震驚。」論文通訊作者、加利福尼亞大學圣地亞哥分校斯卡格斯藥劑學院和藥物科學學院合作質譜創(chuàng)新中心教授兼主任 Pieter Dorrestein 說。

　　改變宿主成分

　　為了比較無菌小鼠和具有正常微生物小鼠的機體「成分」有何不同，研究人員使用了一種稱為質譜分析法的實驗室技術，來表征每個小鼠器官中的非活性分子，并通過與 GNPS 數(shù)據(jù)庫（由 Dorrestein 和合作者開發(fā)的眾包質譜資源庫）中的參考結構進行比較，來識別盡可能多的分子，他們還通過對作為細菌類型條形碼的特定基因區(qū)域進行測序，確定了哪些微生物與這些分子共存。

　　他們總共分析了4 只無菌小鼠和 4 只正常微生物小鼠 29 個不同器官 96 個部位的 768 個樣本，最終繪制出一張含有微生物的正常小鼠體內所有分子的圖譜，和一張沒有微生物的小鼠體內所有分子的圖譜。

　　對比圖譜發(fā)現(xiàn)，帶有腸道微生物的小鼠中多達 70％ 的小鼠腸道化學成分是由其腸道微生物組決定的。即使在子宮或大腦中，也約有 20％ 的分子不同。

　　這是此項目中繪制的小鼠器官完整分子圖，每個小圓圈代表一個分子，根據(jù)化學相似性將它們連接在一起。圓圈的顏色取決于它們是在無菌小鼠中發(fā)現(xiàn)的，還是在有微生物的正常小鼠中發(fā)現(xiàn)的。粉色代表兩者中都發(fā)現(xiàn)，綠色代表僅在具有微生物的小鼠中發(fā)現(xiàn)，藍色代表僅在無菌小鼠中發(fā)現(xiàn)。圖片來源：加利福尼亞大學圣地亞哥分校

　　研究人員舉了一個令人驚訝的例子，他們在具有正常微生物群的小鼠中發(fā)現(xiàn)了以前未知結構的膽汁酸，但在無菌小鼠中卻沒有，這也就意味著，共生微生物的存在能夠控制小鼠和人體內膽汁酸的結構。

　　眾所周知，膽汁酸主要是由小鼠或人的肝臟產生，它們有助于消化油脂，同時它們還可以在全身承擔傳遞信息的作用，正常情況下，宿主肝臟中的酶會向膽汁酸中添加氨基酸，特別是甘氨酸和牛磺酸。但是，在微生物群落正常的小鼠中，研究小組發(fā)現(xiàn)微生物正在用其他氨基酸（苯丙氨酸，酪氨酸和亮氨酸）標記膽汁酸。

　　研究人員表示，當改變諸如膽汁酸之類的分子結構時，可能會改變細胞彼此之間的交流方式，以及在給定的時間內「打開」或「關閉」哪些基因，這可能會對身體機能和疾病的發(fā)展產生巨大影響。

　　論文主要作者之一、密歇根州立大學助理教授 Robert Quinn 說：「在過去 170 年的時間里，已經發(fā)表了超過 42,000 篇有關膽汁酸的研究論文，然而這一現(xiàn)象卻都被忽略了。」

　　影響人類基因表達

　　出于對人類體內是否也存在這種經過微生物修飾的膽汁酸的好奇，研究人員使用他們發(fā)明的一種工具——質譜探測儀（Mass Spectrometry Search Tool），搜索 1,004 個質譜分析的公共樣本數(shù)據(jù)集。

　　他們還用質譜分析了提交給美國腸道項目 (American Gut Project) 的大約 3000 份糞便樣本。美國腸道項目是加州大學圣地亞哥分校的一個大型公民科學項目。

　　最終，研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠中觀察到的獨特微生物修飾的膽汁酸，也存在于數(shù)據(jù)集中高達 25.3% 的人類樣本中。這些新的膽汁酸在嬰兒和炎癥性腸病或囊性纖維化患者中更為豐富。

　　

　　微生物修飾的膽汁酸（來源：Nature）

　　膽汁酸將信息從腸道傳遞到身體其他部位的其中一種方式，是通過一種叫做 farnesoid X 的特殊腸道受體。膽汁酸結合并激活受體，然后抑制負責制造更多膽汁酸的基因。受體還有助于調節(jié)肝臟中甘油三酯的水平和腸道中的體液調節(jié)，使它們在肝病和肥胖中發(fā)揮重要作用。目前正在開發(fā)的幾種肝臟疾病藥物，也正是通過激活 farnesoid X 受體來實現(xiàn)治療。

　　為了進一步驗證其發(fā)現(xiàn)，研究人員在實驗室中生長的小鼠和人類細胞中，也發(fā)現(xiàn)了微生物修飾的膽汁酸能夠強烈刺激 farnesoid X 受體，從而降低肝臟中產生膽汁酸相關基因的表達。

　　研究人員認為，該研究提出了許多關于微生物可能在驅動肝臟等其他疾病，以及在影響藥物活性方面所起作用的問題，例如針對 farnesoid X 受體的藥物。

　　Dorrestein 表示：「這項研究為微生物如何影響人類基因的表達提供了一個明確的證據(jù)。但目前我們仍然不知道這可能產生的后果，或者我們如何能夠干預以改善人類健康。」

　　第二基因組

　　在人的身體內，居住著數(shù)以萬億計的細菌和其他微生物，分別寄生在人們的皮膚、生殖器、口腔，特別是腸道等部位。據(jù)估計，人體腸道內的微生物數(shù)量大約 100 萬億個，超過自身細胞總量的 10 倍以上，因此腸道微生物也被稱為人體的「第二基因組」。

　　作為人體最龐大、最復雜的微生態(tài)系統(tǒng)，腸道微生物本身及其代謝產物不僅能調節(jié)人體健康，更在膳食和宿主之間起到了重要的橋梁作用。正如諾貝爾獎獲得者 Joshua Lederberg 曾指出的，人體與人體共生微生物構成了超級生物體(superorganism)。

　　隨著基因測序技術的不斷成熟，人們人體內存在的微生物研究越來越多，比如美國國立衛(wèi)生研究院開展為期 5 年的人類微生物組計劃，歐盟人類宏基因組第七框架項目的子項目，人類腸道宏基因組計劃等，這一系列的系統(tǒng)研究正在揭示人體微生物神秘的面紗。

　　作為人體的第二基因組，科學家們已經發(fā)現(xiàn)了人體微生物與人類健康的密切關系，例如，人體微生物的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群結構的改變與失衡除了會導致腸道疾病外，還與糖尿病、肥胖等很多慢性全身性代謝性疾病有密切關系，甚至還與癌癥有關。

　　如今，隨著研究的不斷深入，科學家們已經意識到了人體微生物對人類存在著至關重要的作用，同時，越來越多的發(fā)現(xiàn)也讓科學家們意識到該領域還有太多的未知。人類與共生微生物之間的秘密，就如同一個科學寶藏，等待著更多科學家們一點一點挖掘。

　　Nature 論文原文鏈接：

　　https://nature.com/articles/s41586-020-2047-9

　　參考資料：

　　https://www.eurekalert.org/emb_releases/2020-02/uoc--hrm022420.php

總結

以上是生活随笔為你收集整理的小鼠各器官全分子图谱：器官20%-70%成分取决于微生物​的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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