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- 編者按 -

據(jù)美國生物醫(yī)學(xué)與健康媒體STAT昨晚發(fā)布的新聞，世界衛(wèi)生組織在其網(wǎng)站“不經(jīng)意”發(fā)表了一項在中國武漢進(jìn)行的隨機(jī)對照雙盲臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果摘要，在接受瑞德西韋的重癥試驗(yàn)組病死率為13.9%，而接受標(biāo)準(zhǔn)治療的重癥對照組為12.8%。Hazard rate為1.23；差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這項關(guān)于瑞德西韋治療重癥新冠患者的臨床試驗(yàn)預(yù)期入組453名重癥患者，但最終入組237例患者，有158名患者進(jìn)入瑞德西韋試驗(yàn)組，79人在對照組，但因無新患者入組提前中止。研究還顯示，瑞德西韋沒有明顯抗病毒作用[1]。

目前，這一摘要已從世界衛(wèi)生組織的網(wǎng)站撤掉，不過STAT保留了其截圖。

對于數(shù)據(jù)被泄露，吉利德科學(xué)公司發(fā)言人稱很遺憾 “WHO過早發(fā)布了該信息”，并強(qiáng)調(diào)該研究的研究人員“未許可發(fā)布”，但也表示這些數(shù)據(jù)有望很快在同行評議的期刊上發(fā)表[1]。

吉利德科學(xué)公司首席醫(yī)療官M(fèi)erdad Parsey隨后發(fā)表聲明稱，此信息已被刪除，因?yàn)檠芯咳藛T還未允許發(fā)布該結(jié)果。他還表示，“貼出來的摘要包含了一些對該研究不恰當(dāng)?shù)拿枋觥薄６疫@項研究由于入組病例數(shù)太少而提前終止，無法“在統(tǒng)計學(xué)上得到有意義的結(jié)論”，因此研究結(jié)果“尚無定論”，盡管數(shù)據(jù)趨勢表明，瑞德西韋有潛在的療效，尤其對于發(fā)病早期即開始用藥的患者。Parsey還表示，該研究的可用數(shù)據(jù)已經(jīng)提交給同行評審的期刊，這將在不久的將來提供關(guān)于此研究的更多詳細(xì)信息[2]。

英國利物浦大學(xué)研究人員 Andrew Hill 評論稱：“如果在如此規(guī)模的研究中瑞德西韋沒有療效，那么說明瑞德西韋在重癥感染人群中的總體療效有限。” Hill還建議，應(yīng)該“將所有研究結(jié)果進(jìn)行薈萃分析（meta-analysis），以期可以“從所有隨機(jī)試驗(yàn)中平衡觀察瑞德西韋的療效”[1]。

撰文 | 邸利會

瑞德西韋是最有希望的，不少專家都曾這樣認(rèn)為。2月底的時候，世界衛(wèi)生組織助理總干事布魯斯·艾爾沃德在考察武漢后也表示，瑞德西韋可能是唯一可以有效對抗新冠病毒的藥物。

不過，剛剛泄漏出的武漢臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在治療新冠上，至少對重癥，瑞德西韋沒有效果。

世界衛(wèi)生組織其網(wǎng)站“不經(jīng)意”發(fā)表的一項在中國武漢進(jìn)行的隨機(jī)對照雙盲臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果摘要顯示，在接受瑞德西韋的重癥試驗(yàn)組病死率為13.9%，而接受標(biāo)準(zhǔn)治療的重癥對照組為12.8%。Hazard rate為1.23；差異無統(tǒng)計學(xué)意義。圖源：STAT

此前已有報道稱中國兩項瑞德西韋針治療新冠成人患者的臨床試驗(yàn)因找不到病人已經(jīng)全部停止。在疫情肆掠全球的今天，武漢瑞德西韋臨床試驗(yàn)無效的消息無疑令人失望。

另一方面，包括武漢在內(nèi)，世界范圍內(nèi)檢驗(yàn)瑞德西韋安全性和有效性的臨床試驗(yàn)，已經(jīng)至少有7項，涉及病人上萬。

那么，武漢的失敗意味著什么？其它尚在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)怎么辦？瑞德西韋之外，還有別的藥可以擔(dān)當(dāng)起下一個“希望”么？

圖說：目前全球開展的瑞德西韋治療新冠的臨床試驗(yàn)。（圖片來源：吉利德公司）

不算太意外

自從疫情發(fā)生以來，很少有藥物被捧的這么高。

從未上市的瑞德西韋，不僅被批準(zhǔn)作為同情用藥，還得到了緊急授權(quán)（意味著醫(yī)生可以給一群人用，而不是個案批準(zhǔn)），各國政府也開展了規(guī)模不小的臨床試驗(yàn)，累計的參與人數(shù)至少過萬。

認(rèn)為瑞德西韋最有希望，有一系列不錯的理由——

它不僅已經(jīng)通過了臨床一期和二期，說明安全性是有保障的；而且，在細(xì)胞水平和動物模型上，對類似的冠狀病毒，如非典病毒和中東呼吸綜合癥病毒，瑞德西韋也很有效。武漢病毒所的研究論文也證實(shí)，在細(xì)胞層面，瑞德西韋對新型冠狀病毒有很好的抑制效果。

除此之外，從機(jī)理上看，瑞德西韋雖然是針對埃博拉研發(fā)的，但因?yàn)閷儆诤塑账犷愃莆铮饔冒悬c(diǎn)是病毒的RNA合成酶，而很多病毒的RNA合成酶具有相似性，所以這類化合物一般具有廣譜的抗病毒活性。

不過，失敗的因素始終存在。

首先，在重癥治療上，靠藥物本身有一定的難度。

“還沒出院的重癥幾乎用的是生命維護(hù)性的治療，更多要靠病人自身的免疫力。” 德泰邁醫(yī)藥科技有限公司創(chuàng)始人和董事長李浩告訴《知識分子》，“即使其它的臨床試驗(yàn)證明瑞德西韋有效，它也不會是特效藥（比如像抗菌素殺菌那樣的），而只是起到緩解癥狀、縮短感染周期和病程的作用。”

方恩醫(yī)藥發(fā)展有限公司董事長張丹也認(rèn)為，重癥的原因主要不是病毒復(fù)制，而是誘發(fā)了全身性的免疫反應(yīng)，所以，從作用機(jī)理上看，瑞德西韋可能對輕中癥更為有效。但新冠病情的吊詭之處在于，輕中癥當(dāng)中有80%是可以自愈的，那么如果藥物有效，可能是可以加速癥狀恢復(fù)時間，如果對20%轉(zhuǎn)重癥的人有用，確證需要很大的樣本。

魔鬼往往還躲在細(xì)節(jié)里。一位醫(yī)藥界的專家認(rèn)為，因?yàn)槿鸬挛黜f從來沒有被批準(zhǔn)上市過，藥物劑量的把握以及給藥的時間窗口上都存在著不確定性。

“就等于你要建一個大樓，建得很漂亮，但是卻沒有地基。” 他說。

如果這個判斷正確，那可能會導(dǎo)致更大的錯誤，因?yàn)橐恍┤鸬挛黜f的臨床試驗(yàn)直接上了三期，就像武漢那樣。那么，考慮到目前世界范圍內(nèi)還有至少5項瑞德西韋治療新冠的臨床試驗(yàn)，武漢的“無效”結(jié)果是否會影響到它們的實(shí)施呢？

《知識分子》接觸到的多位醫(yī)藥領(lǐng)域的專業(yè)人士均表示，因?yàn)榇嬖谳^大的差異（包括試驗(yàn)設(shè)計、入組標(biāo)準(zhǔn)、具體治療、觀察指標(biāo)等），其它地方的臨床試驗(yàn)不會受到武漢的影響，會繼續(xù)進(jìn)行，直到結(jié)果發(fā)布。

比如，引人注目的另外一項瑞德西韋的臨床試驗(yàn)，由美國國立過敏與傳染病研究所（the National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID）資助并負(fù)責(zé)，在全球50個地點(diǎn)展開，首批入組了394名病人，是一項多中心、適應(yīng)性、隨機(jī)雙盲對照的二期臨床試驗(yàn)。與武漢不同的是，該臨床試驗(yàn)采用了適應(yīng)性平臺設(shè)計，后續(xù)可以再引入其它的藥物進(jìn)行對比，在入組條件上也較為寬松。

不會對其它尚在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)造成影響，這意味著，瑞德西韋也還沒被完全宣判死刑。從這些臨床試驗(yàn)的設(shè)計看，5月底就會有初步的數(shù)據(jù)。到時，人們會有更大的信心來決定瑞德西韋的命運(yùn)。

不過，李浩表示，即使后續(xù)瑞德西韋的臨床試驗(yàn)全部無效，對制藥這個行當(dāng)來說，也是正常的，因?yàn)槠骄鶃碚f，藥物成功上市的概率本來就不高——

從過往的經(jīng)驗(yàn)看，藥物臨床試驗(yàn)從一期到三期，真正能夠成功的是差不多在10％~12％；就算是進(jìn)入到三級臨床實(shí)驗(yàn)，因?yàn)榘踩缘脑蚱涫÷适?0%，因?yàn)橛行缘脑蚴÷适?0%；即使公司自己認(rèn)為有效，送至FDA，也有因安全和有效性兩個53%概率都不能通過的。

一個藥要成功上市，必須得經(jīng)過重重考驗(yàn)，瑞德西韋也不例外。

還有別的希望么？

那么，瑞德西韋之外，還有哪個藥可能成功呢？

“也不好說。” 張丹告訴《知識分子》，“我以羥氯喹為例，美國總統(tǒng)特朗普在推特上一說，全球人民振奮，但是美國人并沒有買他的賬。首先，特朗普團(tuán)隊中抗感染最有經(jīng)驗(yàn)的人、聯(lián)邦首席傳染病專家福奇（Anthony S.Fauci）就說，這還只是大家的猜測，沒有確證。第二，美國三大醫(yī)師協(xié)會，包括心臟病相關(guān)醫(yī)學(xué)會集體反對用羥氯喹，因?yàn)榭赡軙屓蒜馈Ｋ袁F(xiàn)在美國FDA從未正式說可以用羥氯喹。”

的確，雖然目前已經(jīng)發(fā)布了多項關(guān)于羥氯喹的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但結(jié)果并不一致，有顯示有效的，也有顯示無效的，而且它們有一個共同致命問題——樣本量都太少，不足以說明問題。

比如，在被特朗普 “吹噓” 的一項臨床試驗(yàn)中，用阿奇霉素和羥氯喹聯(lián)合用藥，患者在第6天鼻咽拭子病毒轉(zhuǎn)陰率為100%，羥氯喹單藥的轉(zhuǎn)陰率為57.1%。但這個試驗(yàn)的樣本量少的可憐，共36為患者，6例無癥狀，22例有上呼吸道癥狀，8例有下呼吸道癥狀，而且不是隨機(jī)試驗(yàn)。

而4月20日發(fā)表的一項預(yù)印本研究顯示，美國退伍軍人醫(yī)療系統(tǒng)、南卡羅萊納大學(xué)、弗吉尼亞大學(xué)的研究人員在對所有美國退伍軍人醫(yī)院因新冠肺炎住院患者使用羥氯喹和阿奇霉素的臨床結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，羥氯喹并未顯示出任何益處，而且與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組相比，接受羥氯喹治療的患者死亡人數(shù)更多。該研究分析的患者人數(shù)較多，共368人，但也非隨機(jī)雙盲試驗(yàn)。

羥氯喹傳統(tǒng)上用于治療瘧疾和類風(fēng)濕病，如關(guān)節(jié)炎。雖然在各種研究中，該藥物已證明具有抗病毒活性，能改變免疫系統(tǒng)活性，并且在適當(dāng)劑量下有安全性，但該藥物并非沒有風(fēng)險，因?yàn)榧词苟唐谑褂靡矔鹦穆墒С＃d癇發(fā)作，皮膚病學(xué)反應(yīng)和低血糖癥。

4月初，美國國立衛(wèi)生研究院啟動了檢驗(yàn)羥氯喹的隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)，計劃入組500名住院病人。

同樣是在4月初，美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院開展了規(guī)模達(dá)5.5萬人的預(yù)防性氯喹／羥氯喹臨床試驗(yàn)，意在保護(hù)處于感染風(fēng)險中的醫(yī)務(wù)工作者。

“這個是預(yù)防性用藥，而且劑量要低很多。不是用來治療的。” 李浩強(qiáng)調(diào)。

“目前來說，真的沒有什么藥是好的，我個人比較偏向于羥氯喹，但目前也是沒有看到好的數(shù)據(jù)，都是小樣本。我覺得羥氯喹應(yīng)該是預(yù)防性給藥，不要等到癥狀出來才給，因?yàn)檫@個病毒是‘出道即高峰’，有了癥狀再給藥就晚了。” 前述專家說。

最近，美國國立過敏與傳染病研究所的研究似乎支持早用藥的看法。該所研究人員用兩組共12只恒河猴感染模型，做了瑞德西韋的對照治療，結(jié)論是“在感染早期開始用瑞德西韋治療對感染新冠的獼猴具有明顯的臨床益處；這些數(shù)據(jù)支持對新冠患者在早期進(jìn)行瑞德西韋治療以預(yù)防發(fā)展為嚴(yán)重的肺炎”。

美國乃至其他國家的醫(yī)生已經(jīng)在臨床一線使用羥氯喹，但只有非常有限的臨床數(shù)據(jù)支持其有效性。開展嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)變得尤為迫切。

從美國的臨床試驗(yàn)網(wǎng)站看，至少有35項相關(guān)的臨床試驗(yàn)，從美國、法國、希臘、西班牙、德國、意大利，到埃及、巴西、越南、泰國，有關(guān)氯喹或羥氯喹的臨床試驗(yàn)正轟轟烈烈地開展。

參考資料

總結(jié)

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