整理：子青

出品 | 網(wǎng)易科技《態(tài)℃》欄目組（公眾號(hào)：tech_163）

2020年的開(kāi)端，我們所有人都經(jīng)歷了太多關(guān)于疫情的未知、病痛和恐慌。

未來(lái)論壇聯(lián)合科學(xué)、醫(yī)藥、臨床等領(lǐng)域內(nèi)的知名專(zhuān)家，并特邀一刻talks共同打造的“《理解未來(lái)》科學(xué)講座：病毒與人類(lèi)健康-專(zhuān)題科普”已正式上線(xiàn)。

4月23日，第七期直播中，復(fù)旦大學(xué)病原微生物研究所所長(zhǎng)姜世勃帶來(lái)了《廣譜抗冠疫苗和藥物是戰(zhàn)勝新冠疫情的終極武器》的主題分享。

他與我們探討了從SARS爆發(fā)到現(xiàn)在已經(jīng)過(guò)去17年，但為什么還沒(méi)有研發(fā)出高效的抗冠狀病毒藥物和疫苗？需要吸取什么樣的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)？又如何做好新冠病毒藥物和疫苗的研發(fā)？姜世勃教授從專(zhuān)業(yè)的角度進(jìn)行了分享。

他認(rèn)為，相比于SARS，中國(guó)科學(xué)家在此次新冠肺炎中的表現(xiàn)創(chuàng)造了多項(xiàng)紀(jì)錄，但是新冠病毒藥物和疫苗的研發(fā)仍然面臨考驗(yàn)。

姜世勃教授談到這次新冠出來(lái)以后全世界有800多個(gè)，中國(guó)有500多個(gè)新冠病毒相關(guān)的臨床試驗(yàn)注冊(cè)，其中包括疫苗、藥物和診斷試劑，很多是重復(fù)的項(xiàng)目。如果此次疫情在年內(nèi)緩解，絕大多數(shù)項(xiàng)目會(huì)立刻下馬，又要造成巨大的物力和財(cái)力得浪費(fèi)。

目前，全世界在研發(fā)的候選疫苗有115個(gè)，這是在WHO疫苗開(kāi)發(fā)計(jì)劃清單中的疫苗，其中5個(gè)已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，18個(gè)進(jìn)入了臨床前試驗(yàn)階段。自SARS發(fā)生17年來(lái)，姜世勃教授團(tuán)隊(duì)是為數(shù)不多的幾個(gè)還在做抗SARS藥物和疫苗研究的團(tuán)隊(duì)之一病毒一來(lái)，他非常擔(dān)心會(huì)出現(xiàn)“病毒一來(lái)，一哄而上，病毒一走，一哄而散”的情況，當(dāng)年SARS出現(xiàn)的時(shí)候也是幾十、上百個(gè)抗SARS疫苗和藥物項(xiàng)目匆忙，但SARS過(guò)后，95%以上的項(xiàng)目撤掉了，造成了人力、物力和財(cái)力極大的浪費(fèi)，可是一些堅(jiān)持從事抗SARS藥物和疫苗研究的科研人員卻申請(qǐng)不到經(jīng)費(fèi)。

在疫苗研究方面，第一步，對(duì)RBD進(jìn)行優(yōu)化，增強(qiáng)它的中和免疫原性和廣譜性。第二步是將優(yōu)化后的RBD與含有T細(xì)胞抗原表位的蛋白片段連接形成疫苗抗原。最后將使用適當(dāng)?shù)拿庖咦魟┨岣咂涿庖咴浴＝啦淌诒硎荆壳懊庖咦魟┰谛鹿谝呙缰蝎@得非常高的重視，因?yàn)樗梢栽鰪?qiáng)疫苗抗原的免疫原性，降低其使用量，從而使更多人得到疫苗接種。

在藥物研究方面，EK1C4脂多肽是高效廣譜的抗冠狀病毒多肽，將來(lái)有望能以鼻腔噴霧或者吸入劑的形式預(yù)防和治療新冠病毒、SARS-CoV、MERS-CoV感染，也可以預(yù)防和治療將來(lái)新發(fā)與再現(xiàn)的SARS相關(guān)病毒(SARSr-CoV)的感染，這是非常廣譜的。

姜世勃教授分析目前“老藥新用”的優(yōu)點(diǎn)就是快，但是缺點(diǎn)就是，這些藥物原來(lái)的作用靶點(diǎn)并不是在這種病毒上，而是作用于其他病毒的，他認(rèn)為瑞德西韋在目前所有“老藥”來(lái)看，它是最有希望的。其他的法匹拉韋、利巴韋林、氯喹、阿比多爾現(xiàn)在也在臨床實(shí)驗(yàn)。是否被證明真正有效，還需要等待一定的時(shí)間。

廣譜抗冠多肽是防控現(xiàn)在和未來(lái)新冠疫情的最佳武器之一。這個(gè)多肽容易規(guī)模化生產(chǎn)，生產(chǎn)成本遠(yuǎn)低于抗體。多肽可用于預(yù)防和治療冠狀病毒感染，可以用鼻腔噴霧和霧化吸入，這個(gè)使用方法既方便又安全。

“我回國(guó)十年來(lái)，我們是很少幾個(gè)還在做抗SARS藥物和疫苗研究的團(tuán)隊(duì)之一，工作非常困難，因?yàn)闊o(wú)論如何都申請(qǐng)不到研究基金，因?yàn)榇蠹叶颊J(rèn)為SARS永遠(yuǎn)不會(huì)再來(lái)，為什么要做一些沒(méi)有意義的研究。”姜世勃教授建議應(yīng)該由世界衛(wèi)生組織和多國(guó)政府進(jìn)行協(xié)調(diào)，盡快將那些重復(fù)的項(xiàng)目或者成功率很低的項(xiàng)目砍掉，將那些可能浪費(fèi)的資金搶救過(guò)來(lái)用于長(zhǎng)期戰(zhàn)略?xún)?chǔ)備的科研項(xiàng)目，比如廣譜抗冠狀病毒疫苗和藥物的研發(fā)。

中國(guó)科學(xué)家在防控新冠肺炎疫情中創(chuàng)造了多項(xiàng)歷史記錄

下面我簡(jiǎn)單介紹一下我自己。我出生在湖北一個(gè)農(nóng)民家庭，第一天上學(xué)的時(shí)候老師就把我的名字念反了，叫成了“姜勃世（博士）”，從那以后，“博士”成了我的外號(hào)，也成了我?jiàn)^斗的目標(biāo)。我是我們村當(dāng)時(shí)唯一一個(gè)考上初中的人，但是剛讀了一年就趕上文革，學(xué)校停課，我就回家種地。我16歲那一年，遇到我們縣招兵的連長(zhǎng)，我應(yīng)征入伍，成了總參通信兵某連的一位衛(wèi)生員/助理軍醫(yī)。在21歲那年作為工農(nóng)兵學(xué)員進(jìn)了廣州第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)習(xí)和工作，1985年又考上西安第四軍醫(yī)大學(xué)的博士研究生，1987年獲得世界衛(wèi)生組織獎(jiǎng)學(xué)金，到美國(guó)紐約洛克菲勒大學(xué)做博士后。在1990和2010年的20年間，在紐約血液中心擔(dān)任實(shí)驗(yàn)室主任和研究員，2010年作為高層次人才加入復(fù)旦大學(xué)，擔(dān)任教授。

我的主要工作從事抗病毒包括艾滋病病毒和冠狀病毒的藥物和疫苗研究。在CNS、Lancet等國(guó)際英文期刊上發(fā)表465篇SCI論文和100多篇中文論文。獲授40多項(xiàng)專(zhuān)利，其中11項(xiàng)專(zhuān)利已經(jīng)成功轉(zhuǎn)讓?zhuān)?項(xiàng)產(chǎn)品已經(jīng)上市。

2020年春節(jié)是一個(gè)驚心動(dòng)魄，令人難忘的春節(jié)，早在去年11月我就已經(jīng)買(mǎi)好了回紐約的機(jī)票，期望和家人過(guò)一個(gè)愉快的團(tuán)圓年。為了給我那剛半歲的小外孫見(jiàn)面禮，我訂購(gòu)了一箱子衣服和玩具。元月3日我在打包的時(shí)候忽然看到電視報(bào)道，“武漢市衛(wèi)健委通報(bào)，武漢發(fā)現(xiàn)不明原因的病毒性肺炎診斷患者44例，重癥11例。元月8日國(guó)家衛(wèi)健委宣布武漢不明肺炎的病原體為一個(gè)新型冠狀病毒，憑著自己17年從事SARS和MERS研究的經(jīng)驗(yàn)，立刻意識(shí)到一場(chǎng)類(lèi)似于2003年SARS的瘟疫可能會(huì)爆發(fā)，所以我立即決定退票，并要求實(shí)驗(yàn)室?guī)孜贿€未離校的同事和研究生也要退票，組織了一個(gè)攻關(guān)小分隊(duì)。

1月11日，新冠病毒的基因上線(xiàn)，我們立即分析了刺突（S）蛋白序列，設(shè)計(jì)了多肽和疫苗抗原，建立了假病毒感染和細(xì)胞融合系統(tǒng)，聯(lián)系了國(guó)內(nèi)外多家合作單位開(kāi)展基礎(chǔ)合作研究，聯(lián)系國(guó)內(nèi)外生物制藥公司開(kāi)展臨床前合作研究以及向國(guó)內(nèi)外多個(gè)基金組織申請(qǐng)科研基金。

（#圖，迄今為止，我們已完成了6項(xiàng)新冠攻關(guān)課題研究）

目前我們已經(jīng)完成了6項(xiàng)新冠攻關(guān)課題研究，在Nature、Science、Lancet、Cell 、CMI、EMI等英文和中文期刊發(fā)表了一系列研究、綜述和評(píng)論文章。我們于元月21日就在EMI發(fā)文呼吁“研發(fā)安全、高效、廣譜的抗新冠病毒疫苗和藥物”，同時(shí)宣傳我們國(guó)家一些科研人員在抗新冠肺炎疫情中所做出的重要貢獻(xiàn)。比如我們中國(guó)的三個(gè)科研團(tuán)隊(duì)在10天內(nèi)獨(dú)立地完成了新冠病毒的分離、擴(kuò)增和全基因序列分析。比如說(shuō)武漢病毒所的石正麗老師等發(fā)表在Nature的文章，在短短兩個(gè)月內(nèi)，該文章已經(jīng)被725000人點(diǎn)擊觀(guān)看，已經(jīng)被引用了235次，這應(yīng)該是一個(gè)歷史記錄。

（#圖，中國(guó)科學(xué)家在防控新冠肺炎疫情中所創(chuàng)造的世界紀(jì)錄）

比較一下2003年在廣東地區(qū)爆發(fā)的非典疫情，當(dāng)時(shí)中國(guó)大陸幾乎沒(méi)有人知道它的病原體。直到三個(gè)多月后才有香港、美國(guó)、德國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)其病原體和SARS冠狀病毒，文章先后發(fā)布在Lancet等醫(yī)學(xué)雜志。當(dāng)時(shí)Science說(shuō)“China missed chance”中國(guó)失去了機(jī)會(huì)，世界上早在2月26號(hào)，軍科院的楊瑞馥和朱慶余兩位老師已經(jīng)在電子顯微鏡下看到冠狀病毒的圖形，但由于當(dāng)時(shí)有權(quán)威認(rèn)為是支原體，所以沒(méi)有發(fā)表。還有武漢病毒所肖庚富研究員的團(tuán)隊(duì)，在20天內(nèi)發(fā)現(xiàn)可用于治療新冠肺炎的藥物比如瑞德西韋、氯喹，他們文章發(fā)表在Cell Research，在短短的兩個(gè)月之內(nèi)已經(jīng)被98萬(wàn)人次點(diǎn)擊，引用107次，現(xiàn)在這兩個(gè)藥已經(jīng)在臨床使用或在臨床觀(guān)察當(dāng)中。這也是一個(gè)奇跡。

在3月19日，軍科院陳薇院士領(lǐng)先研發(fā)的新冠疫苗獲批臨床試驗(yàn)，現(xiàn)在108名志愿者已經(jīng)完成了一期臨床試驗(yàn)，同時(shí)第二期臨床試驗(yàn)已經(jīng)于4月9日開(kāi)始，該科研團(tuán)隊(duì)在三個(gè)月內(nèi)完成了抗新冠疫苗的設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)室制備、動(dòng)物免疫及抗血清檢測(cè)、在新冠肺炎動(dòng)物模型中的有效性評(píng)估、疫苗的cGMP制備、動(dòng)物的GLP安全性評(píng)估、I期臨床試驗(yàn)，這絕對(duì)也是一項(xiàng)世界紀(jì)錄。

為何我們要研發(fā)安全、高效、廣譜的抗新冠病毒疫苗以及如何研發(fā)？

國(guó)家衛(wèi)健委衛(wèi)生科技發(fā)展中心的鄭主任介紹，我們目前有5條研發(fā)技術(shù)路線(xiàn)，包括滅活疫苗、基因工程重組亞單位疫苗、病原體載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗、核酸疫苗等等，大概有十幾項(xiàng)疫苗項(xiàng)目正在進(jìn)行中。

他特別提到研發(fā)單位不計(jì)成本將部分串聯(lián)的研發(fā)過(guò)程進(jìn)行合理并聯(lián)，有效地推進(jìn)了研發(fā)過(guò)程。什么叫“并聯(lián)”？我們按正常程序一個(gè)疫苗研究從最初抗原制備到動(dòng)物免疫、中和活性鑒定、動(dòng)物攻毒保護(hù)實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)到臨床試驗(yàn)，一直到規(guī)模化生產(chǎn)，這整個(gè)過(guò)程可能需要四至五年甚至十幾年才能完成。但是現(xiàn)在我們希望能在一年之內(nèi)完成這些工作，所以不能按照常規(guī)的方法進(jìn)行。常規(guī)方法是循序漸進(jìn)，一步完成以后再進(jìn)行第二步、第三步，現(xiàn)在是多個(gè)團(tuán)隊(duì)在同時(shí)進(jìn)行，有人在檢測(cè)中和活性，另外有人做動(dòng)物攻毒實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)以及臨床研究，多個(gè)團(tuán)隊(duì)同時(shí)進(jìn)行就是將串聯(lián)改成并聯(lián)。

為什么說(shuō)“不計(jì)成本”？這是有一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)非常大的研發(fā)策略，比如一個(gè)團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物攻毒實(shí)驗(yàn)的時(shí)候發(fā)現(xiàn)這個(gè)疫苗沒(méi)有保護(hù)效果，而其它團(tuán)隊(duì)已經(jīng)完成的工作，如規(guī)模化生產(chǎn)等這些部分都前功盡棄了，可能會(huì)損失很多經(jīng)費(fèi)。所以，只有在特殊情況下才能采取這種策略。

美國(guó)在這方面的研究進(jìn)展也很快，3月16日美國(guó)一個(gè)公司在新冠病毒基因序列公布8周后宣布首個(gè)新冠冠狀病毒疫苗I期臨床試驗(yàn)在美國(guó)西雅圖開(kāi)始，首批45名被試中的4名成年受試者接受了第一針試驗(yàn)性疫苗注射。這是一種mRNA疫苗，由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和生物制藥公司Moderna共同研發(fā)，如果這批疫苗能夠成功地通過(guò)考驗(yàn)上市，它將是世界上第一個(gè)被用于預(yù)防接種的mRNA疫苗。除了這兩種疫苗外還有第三種DNA疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)。現(xiàn)在全世界在研發(fā)的候選疫苗有115個(gè)，這是在WHO疫苗開(kāi)發(fā)計(jì)劃清單中的疫苗，有100多個(gè)，其中5個(gè)已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，18個(gè)進(jìn)入了臨床前試驗(yàn)階段。

（#圖，全世界在研的候選疫苗項(xiàng)目115個(gè)）

現(xiàn)在確認(rèn)的候選疫苗78個(gè)項(xiàng)目中有56個(gè)是由藥廠(chǎng)、私人企業(yè)開(kāi)發(fā)，另外22個(gè)由學(xué)術(shù)研究單位、公共部門(mén)和非營(yíng)利組織牽頭，未獲確認(rèn)的候選疫苗項(xiàng)目有37個(gè)，未在WHO開(kāi)發(fā)計(jì)劃清單中備案的疫苗研究項(xiàng)目還有100多個(gè)，所以看到這個(gè)消息我是悲喜交加。

喜的是終于看到有56個(gè)私人藥企能夠投資研究抗冠狀病毒疫苗，這是以前絕對(duì)不敢想象的。悲的是，17年前的SARS悲劇可能再次重演。病毒一來(lái)，一哄而上，病毒一走，一哄而散。當(dāng)年SARS出現(xiàn)的時(shí)候也是幾十、上百個(gè)抗SARS疫苗和藥物項(xiàng)目匆忙，但SARS過(guò)后，95%以上的項(xiàng)目撤掉了，造成了人力、物力和財(cái)力極大的浪費(fèi)，可是一些堅(jiān)持從事抗SARS藥物和疫苗研究的科研人員卻申請(qǐng)不到經(jīng)費(fèi)。我回國(guó)十年來(lái)，我們是很少幾個(gè)還在做抗SARS藥物和疫苗研究的團(tuán)隊(duì)之一，工作非常困難，因?yàn)闊o(wú)論如何都申請(qǐng)不到研究基金，因?yàn)榇蠹叶颊J(rèn)為SARS永遠(yuǎn)不會(huì)再來(lái)，為什么要做一些沒(méi)有意義的研究。

這次新冠出來(lái)以后全世界有800多個(gè)，中國(guó)有500多個(gè)新冠病毒相關(guān)的臨床試驗(yàn)注冊(cè)，其中包括疫苗、藥物和診斷試劑，很多是重復(fù)的項(xiàng)目。如果此次疫情在年內(nèi)緩解，絕大多數(shù)項(xiàng)目會(huì)立刻下馬，又要造成巨大的物力和財(cái)力得浪費(fèi)。所以我建議應(yīng)該由世界衛(wèi)生組織和多國(guó)政府進(jìn)行協(xié)調(diào)，盡快將那些重復(fù)的項(xiàng)目或者成功率很低的項(xiàng)目砍掉，將那些可能浪費(fèi)的資金搶救過(guò)來(lái)用于長(zhǎng)期戰(zhàn)略?xún)?chǔ)備的科研項(xiàng)目，比如廣譜抗冠狀病毒疫苗和藥物的研發(fā)。本世紀(jì)近20年來(lái)3次冠狀病毒的疫情造成的經(jīng)濟(jì)損失多達(dá)數(shù)萬(wàn)億美元，政府和各類(lèi)組織如果能拿出1%損失的經(jīng)費(fèi)來(lái)支持廣譜抗冠狀病毒疫苗和藥物的研發(fā)，今后就可以從容地應(yīng)對(duì)新發(fā)與再現(xiàn)的冠狀病毒疫情的爆發(fā)。

在3月17日，我在Nature發(fā)文呼吁“不要匆忙部署沒(méi)有足夠安全保證的疫苗和藥物”。文章發(fā)表后，國(guó)內(nèi)外幾十家媒體要求采訪(fǎng)，大家都對(duì)這個(gè)事情非常感興趣，也對(duì)我的看法表示認(rèn)同。大家認(rèn)為安全性、有效性和廣譜性是疫苗研究中非常值得重視的。

（#圖，過(guò)去50年來(lái)發(fā)現(xiàn)44個(gè)新傳染病病原體）

過(guò)去50年來(lái)我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了44個(gè)病原體，只有6個(gè)疫苗成功開(kāi)發(fā)上市，其中主要的難題是不能找到一個(gè)安全、有效的病毒疫苗。前不久，《Vaccine》（疫苗）雜志主編發(fā)表評(píng)論問(wèn)到：新冠肺炎疫苗能否讓接種者產(chǎn)生足夠且持久的抗體？如何避免由疫苗導(dǎo)致的疾病增強(qiáng)作用？希望大家不要忘記60年前呼吸道合胞病毒RSV疫苗曾留下的慘痛記憶。1966年，在美國(guó)給小孩注射RSV滅活疫苗以后，發(fā)現(xiàn)一些小孩得肺炎的程度比沒(méi)有接種疫苗的小孩還要嚴(yán)重，甚至?xí)劳觥４撕竺绹?guó)和歐洲政府投資了很多錢(qián)做新型呼吸道合胞病毒疫苗，但至今仍然沒(méi)有一個(gè)安全有效的RSV疫苗上市。也就是說(shuō)RSV疫苗進(jìn)行了近60年還在路上，新冠肺炎疫苗是否能在數(shù)月之內(nèi)上市，這的確是令人非常關(guān)心的事情。

滅活RSV疫苗免疫引起的“增強(qiáng)RSV疾病”稱(chēng)之為ERD。其發(fā)生的原因直到九十年代才搞清楚。發(fā)現(xiàn)注射戊二醛滅活的RSV疫苗在攻毒動(dòng)物或感染人之后產(chǎn)生了Th2偏向的免疫學(xué)病理?yè)p傷，主要是產(chǎn)生一些Th2偏向的淋巴因子和炎癥因子，肺部出現(xiàn)過(guò)量的噬酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，中和抗體水平低，而非中和抗體水平高，不能有效地激活特異性的細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能。

在2012年，我在美國(guó)德州UTMB的合作伙伴T(mén)seng教授設(shè)計(jì)了三個(gè)疫苗，第一個(gè)疫苗是包含有S蛋白的疫苗，二是用化學(xué)滅活的SARS疫苗，三是用生物物理學(xué)方法滅活的SARS疫苗，然后免疫了小鼠，56天后用病毒進(jìn)行攻擊，兩天后進(jìn)行檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射S蛋白疫苗的小鼠在攻毒后，肺部出現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡中也有很多細(xì)胞的滲出，當(dāng)然還不是很?chē)?yán)重，可以看到很多肺泡存在。但在注射化學(xué)滅活的SARS疫苗之后攻毒可以造成嚴(yán)重的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡內(nèi)已被滲出細(xì)胞完全填滿(mǎn)，如在X光下或許可以看到“白肺”的現(xiàn)象。用生物物理學(xué)方法滅活的疫苗免疫所產(chǎn)生的病理?yè)p傷就介于兩者之間，也有細(xì)胞滲出，但是不像化學(xué)滅活疫苗引起的這么嚴(yán)重。主要問(wèn)題是顯示了Th2型偏向的免疫學(xué)病理?yè)p傷。

一個(gè)日本團(tuán)隊(duì)為了弄清楚到底哪個(gè)蛋白造成了肺部的Th2型免疫學(xué)病理變化，他們用病毒表面的三個(gè)蛋白質(zhì)，即S蛋白、M蛋白、E蛋白和核內(nèi)的N蛋白做成疫苗，免疫小鼠后再進(jìn)行攻毒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)N蛋白疫苗造成非常嚴(yán)重的嗜酸細(xì)胞的浸潤(rùn)和滲出，其病理?yè)p傷明顯高于E蛋白、M蛋白和S蛋白疫苗組。所以他們認(rèn)為冠狀病毒N蛋白是造成肺部Th2偏向的免疫學(xué)病理的主要因素。

最近報(bào)道在新冠肺炎病人的血漿中，Th2細(xì)胞因子有明顯上調(diào)，比如說(shuō)白細(xì)胞介素4、6、10和13，這樣看新冠病毒感染也有可能造成Th2偏向的炎癥因子增加。

在2004年加拿大P4實(shí)驗(yàn)室的Cao Jingxin主任使用能表達(dá)全長(zhǎng)S蛋白的改良痘苗病毒載體做的疫苗來(lái)免疫雪貂，免疫后發(fā)現(xiàn)可以產(chǎn)生很高效的中和抗體。但是在用活病毒攻毒以后，雪貂肝臟的轉(zhuǎn)氨酶增加，肝臟造成了損傷。所以他們認(rèn)為用S蛋白作的病毒載體疫苗免疫雪貂在攻毒之后也可以造成嚴(yán)重的肝損傷。所以，我們做疫苗的動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)，不光是用小鼠或猴子感染模型，最好也用雪貂感染模型，因?yàn)樗用舾小Ｓ袝r(shí)候我們看不到疫苗免疫造成的病理?yè)p傷，也可能是使用的動(dòng)物模型不夠代表性。

（#圖，基于rMVA-S的SARS疫苗）

香港大學(xué)艾滋病研究所陳志偉所長(zhǎng)的團(tuán)隊(duì)去年發(fā)了一篇文章，發(fā)現(xiàn)有些產(chǎn)生中和及非中和抗體特別快的SARS病人反而病情惡化更快。打了SARS病毒S蛋白疫苗的猴子用活的SARS病毒感染后，其肺部病理比沒(méi)有打疫苗的還要嚴(yán)重。如果將這些免疫猴子的抗體注射到健康的猴子，再用活的SARS病毒感染以后，打了這些抗體的猴子比沒(méi)有打抗體的猴子損傷更嚴(yán)重，所以他們懷疑可能是疫苗引起的一種抗體依賴(lài)性的感染增加效應(yīng)，即ADE效應(yīng)。單核巨噬細(xì)胞表面上沒(méi)有病毒受體ACE2，一般情況下不能被SARS病毒直接感染。但是它表面有抗體受體FcR，當(dāng)病毒和非中和抗體結(jié)合之后，它不會(huì)中和病毒，反而把病毒通過(guò)巨噬細(xì)胞表面FcR侵染單核巨噬細(xì)胞，所以讓病毒能夠感染這些本來(lái)不應(yīng)該被感染的細(xì)胞，造成ADE。

清華大學(xué)劉剛教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)S蛋白的S597-603區(qū)誘導(dǎo)的抗體可以在體外導(dǎo)致非常明顯的ADE效應(yīng)，然后用滅活病毒疫苗加上這個(gè)多肽以后來(lái)免疫猴子，然后再進(jìn)行活病毒攻擊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)會(huì)造成病變反應(yīng)，這是另外一個(gè)角度反映SARS病毒的S蛋白疫苗具有ADE效應(yīng)。

最近復(fù)旦大學(xué)金山公衛(wèi)中心、深圳第三人民醫(yī)院、武漢大學(xué)人民醫(yī)院的科研人員發(fā)表了三篇文章，結(jié)果表明：年齡越大，血漿中和抗體及S蛋白結(jié)合抗體水平越高；抗體水平越高，粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例越高，患者病情越嚴(yán)重；血漿中的抗體水平越高，病人的病情越嚴(yán)重。這三篇文章發(fā)表以后，引起了世界衛(wèi)生組織官員的高度重視，他們也懷疑這些病人的血液中可能含有ADE效應(yīng)的抗體，這對(duì)疫苗的研發(fā)以及用康復(fù)期血清治療都是一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，應(yīng)該引起高度重視。

當(dāng)然，也可能我們是杞人憂(yōu)天，也許新冠病毒和SARS-CoV或RSV完全不同。它可能具有超強(qiáng)的傳染性，但超低的疫苗抵抗性，可能任何一個(gè)抗新冠病毒疫苗免疫所誘生的抗體都能有效的抑制新冠病毒的感染。如果真是這樣的話(huà)，那將是不幸中萬(wàn)幸。

（#圖，忋人憂(yōu)天？）

最近也是捷報(bào)頻傳，中科院武漢病毒所和國(guó)藥集團(tuán)武漢生物制品研究所宣布，全球首家新冠病毒滅活疫苗已經(jīng)獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)件，即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)。幾乎在同一天，北京科興控股生物技術(shù)公司也宣布，北京首支新冠病毒滅活疫苗即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)。而且實(shí)驗(yàn)證明該滅活疫苗免疫后在動(dòng)物體內(nèi)能夠產(chǎn)生良好的免疫反應(yīng)，對(duì)動(dòng)物有明顯的保護(hù)作用，也沒(méi)有觀(guān)察到ADE效應(yīng)。

最近有一些文章發(fā)表，發(fā)現(xiàn)新冠病毒在S蛋白特別是受體結(jié)合域發(fā)生重大變化。例如，昨天剛剛發(fā)表的文章證明RBD的重要位點(diǎn)發(fā)生R408I突變，它和ACE2的親合力明顯降低。但目前不清楚這一突變是否會(huì)影響抗體的敏感性。所以，即使現(xiàn)在抗新冠病毒的疫苗能夠成功上市，但如果將來(lái)新冠病毒發(fā)生嚴(yán)重突變，這些“有效”的疫苗可能會(huì)變得無(wú)效。對(duì)未來(lái)出現(xiàn)的新的高致病的冠狀病毒，比如來(lái)自蝙蝠的冠狀病毒，可能同樣也沒(méi)有效果。所以研發(fā)安全、高效、廣譜的抗冠狀病毒疫苗成為當(dāng)務(wù)之急。

（#圖，冠狀病毒分類(lèi)）

冠狀病毒屬于套式病毒目，冠狀病毒科，分為四個(gè)屬：甲型、乙型、丙型、丁型。在乙型里面又分為四個(gè)亞型，包括A亞型、B亞型、C亞型和D亞型。目前大家知道的甲型里有兩個(gè)病毒，229E和NL63，在B亞型里有OC43和HKU1，這四個(gè)人類(lèi)冠狀病毒可以感染人，但引起的癥狀很輕，像感冒一樣，所以并沒(méi)有引起人們重視。直到2003年的SARS冠狀病毒，2012年的MERS冠狀病毒，和今年的新冠病毒出現(xiàn)以后，它們的高傳染性、高致死率才引起了人們的高度重視。我說(shuō)的廣譜是指：小廣譜、中廣譜、大廣譜。小廣譜是針對(duì)B亞型的β冠狀病毒，包括SARS冠狀病毒、新型冠狀病毒以及來(lái)自蝙蝠的SARS相關(guān)病毒，這三個(gè)病毒可引起現(xiàn)在和未來(lái)的新型冠狀病毒疫情，而且它們都使用ACE2作為受體。所以這種小廣譜抗冠狀病毒疫苗不是很難研發(fā)出來(lái)。第二種是中廣譜，包括所有B型冠狀病毒，包括SARS冠狀病毒、新冠病毒和SARS相關(guān)病毒以及MERS冠狀病毒，這個(gè)可能比較困難一點(diǎn)，因?yàn)镸ERS冠狀病毒使用不同受體。第三種是大廣譜，包括所有的人類(lèi)冠狀病毒，這是非常困難的。剛才說(shuō)到不同型的冠狀病毒可能使用不同的受體，因此，它們的受體結(jié)合域氨基酸序列可能是大不相同的。

剛才談到新冠疫苗有很多類(lèi)型，比如滅活疫苗、載體疫苗、核酸疫苗、亞單位疫苗，根據(jù)疫苗抗原主要分為三類(lèi)：一是病毒顆粒，包括滅活和減毒疫苗；二是S蛋白疫苗，包括全長(zhǎng)S蛋白；三是受體結(jié)合域（RBD）疫苗。全長(zhǎng)S蛋白在酶解之后分為兩個(gè)亞單位，S1亞單位含有NTD、RBD兩個(gè)重要功能區(qū)域。

（#圖， 新冠疫苗抗原的分類(lèi)）

這是S蛋白的空間結(jié)構(gòu)。S2亞單位有三個(gè)功能區(qū)，包括融合肽（FP）、HR1和HR2，它們介導(dǎo)病毒和細(xì)胞的結(jié)合。RBD中間還有一個(gè)受體結(jié)合基序，稱(chēng)之為RBM，RBM的氨基酸序列在各個(gè)冠狀病毒的S蛋白中變化比較大。

（#圖， RBD的中和免疫原性）

在15年前，我們團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一系列的文章證明RBD含有S蛋白中主要的中和抗原決定簇，比S蛋白和S1蛋白能誘導(dǎo)出更高效的綜合抗體，但更低水平的非中和抗體。從感染病人血清中分離出來(lái)的中和抗體絕大部分是靶向RBD的。絕大部分的高效價(jià)的單克隆中和抗體都是靶向RBD。基于RBD疫苗不會(huì)在免疫動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生Th2偏向的有害免疫反應(yīng)及肺嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)。從這方面來(lái)看，RBD應(yīng)該是一個(gè)最安全、最有效的疫苗抗原。

滅活或減毒疫苗主要含有S蛋白和N蛋白抗原，目前的載體疫苗、核酸疫苗、亞單位疫苗大都是使用全長(zhǎng)S蛋白抗原，也有用S1亞單位或RBD抗原。通過(guò)比較中和免疫原性，我們發(fā)現(xiàn)用RBD免疫兔子和小鼠后，其血清中和抗體效價(jià)很容易達(dá)到幾千到上萬(wàn)，但使用S蛋白和S1蛋白免疫所產(chǎn)生的中和抗體效價(jià)要差得多。因此從中和免疫原性來(lái)看最好的是RBD，其次是S1，S蛋白和病毒顆粒。但是從誘導(dǎo)有害的非中和免疫原性來(lái)看，最高的是病毒顆粒，其次是S蛋白，S1和RBD。特別是誘導(dǎo)ADE/ERD效應(yīng)來(lái)看，RBD的概率是最低的。綜合看來(lái)，RBD是研發(fā)疫苗最佳的抗原選擇。

我們準(zhǔn)備采取以下的步驟研發(fā)高效、廣譜的抗冠狀病毒的疫苗。第一步，對(duì)RBD進(jìn)行優(yōu)化，增強(qiáng)它的中和免疫原性和廣譜性。我們將使用“中和免疫原性指數(shù)（NII）”和“廣譜中和免疫原性指數(shù)（BNII）”來(lái)評(píng)估RBD的中和免疫原性。采用“摘帽”和“帶帽”的策略?xún)?yōu)化。因?yàn)镽BD中有些和受體結(jié)合的關(guān)鍵部位可能被糖基化帽子掩蓋了，我們就把它的糖基化帽子去掉。而有些部位誘導(dǎo)的非中和抗體過(guò)強(qiáng)，我們就用糖基化帽子遮蓋住。通過(guò)測(cè)試我們發(fā)現(xiàn)，這樣做中和抗體效價(jià)明顯上升。這個(gè)方法我們還在優(yōu)化，不單提高RBD的中和免疫原性，也提高它的廣譜性。RBD中有些保守區(qū)域也可以誘導(dǎo)一些廣譜中和抗體，但是由于被非中和抗體顯性表位的免疫優(yōu)勢(shì)所壓制，它的中和抗體免疫原性無(wú)法顯現(xiàn)出來(lái)。如果將這些非中和抗體顯性表位帶帽遮住后，那些比較保守的中和抗體位點(diǎn)就占據(jù)了優(yōu)勢(shì)，就可能產(chǎn)生更多的廣譜中和抗體。第二步是將優(yōu)化后的RBD與含有T細(xì)胞抗原表位的蛋白片段連接形成疫苗抗原。雖然RBD也含有一些T細(xì)胞抗原表位，但更多的是在N蛋白或S蛋白的S2區(qū)，我們通過(guò)不同的方法把這些T細(xì)胞抗原表位找出來(lái)以后和將它們與RBD連接，形成一個(gè)既可以產(chǎn)生高效價(jià)中和抗體，也可以有T細(xì)胞免疫反應(yīng)的抗原。最后我們將使用適當(dāng)?shù)拿庖咦魟┨岣咂涿庖咴浴?/p>

目前免疫佐劑在新冠疫苗中獲得非常高的重視，因?yàn)樗梢栽鰪?qiáng)疫苗抗原的免疫原性，降低其使用量，從而使更多人得到疫苗接種。比如以前小鼠接種需要10微克，用佐劑以后可以降到1微克，可以大大減少抗原的使用。現(xiàn)在十幾家公司宣布將他們擁有的佐劑貢獻(xiàn)出來(lái)，供其它單位研發(fā)抗新冠病毒的疫苗。

（#圖，仿生納米顆粒）

今年我們和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Wu教授的團(tuán)隊(duì)合作在Science上發(fā)表文章，證明基于cGAMP基于（ STING的激動(dòng)劑）設(shè)計(jì)的一種肺部仿生納米顆粒（PS-GAMP），可以模擬流感病毒肺部感染進(jìn)入肺臟，這樣可以有效地激活肺泡巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞，促進(jìn)疫苗產(chǎn)生高效的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，特別是可以抵抗多種乙型病毒感染的攻擊。比如我們用了H1N1的季節(jié)性流感的疫苗he仿生納米佐劑后，免疫動(dòng)物所產(chǎn)生的抗體既可以抗H1N1流感病毒，也可以抗H3N2、H5N1、H7N9流感病毒，使用使用這樣的佐劑以后可以把非廣譜疫苗變成廣譜的流感疫苗。所以我們將使用同樣的技術(shù)研制廣譜抗冠狀病毒的疫苗。

為何要研發(fā)安全、高效、廣譜的抗新冠病毒藥物以及如何研發(fā)？

冠狀病毒和受體結(jié)合以后，通過(guò)表面膜融合或內(nèi)吞膜融合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在冠狀病毒酶的作用之下產(chǎn)生新的病毒顆粒，并釋放出來(lái)。所以這里有兩個(gè)酶可能成為重要的廣譜抗冠狀病毒藥物的作用靶點(diǎn)。它們分別是Mpro（M蛋白酶）、RdRp（RNA依賴(lài)RNA聚合酶）。例如瑞德西韋和NHC都能作用在RdRp酶。最近饒子和院士團(tuán)隊(duì)先后在Science、Nature發(fā)表了這兩個(gè)蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)，為設(shè)計(jì)廣譜抗冠狀病毒藥物提供了藥物靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)學(xué)基礎(chǔ)。我們研究的多肽主要作用在病毒的融合和進(jìn)入階段，從而使得病毒沒(méi)辦法進(jìn)入細(xì)胞。

病毒融合是怎樣一個(gè)過(guò)程呢？冠狀病毒表面S蛋白的受體結(jié)合域（RBD）和細(xì)胞上的受體ACE2結(jié)合，如果細(xì)胞表面有跨膜絲氨酸蛋白酶，它就可以把S蛋白切割成S1和S2兩個(gè)亞單位，S2亞單位可以介導(dǎo)膜融合，病毒的基因物質(zhì)可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制。如果細(xì)胞表面沒(méi)有這個(gè)酶，病毒可以通過(guò)內(nèi)吞的形式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。在內(nèi)吞泡中的酸性環(huán)境以及組織蛋白酶的作用下，病毒膜也可以和內(nèi)吞膜泡融合，把病毒的基因物質(zhì)釋放到細(xì)胞內(nèi)，這是表面膜融合和內(nèi)吞膜融合。我們想要設(shè)計(jì)出的融合/進(jìn)入抑制劑可以作用這兩個(gè)階段，進(jìn)而阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞。

我先介紹一下我30年前做的工作，那時(shí)候主要是研究抗HIV的多肽進(jìn)入抑制劑。艾滋病病毒表面有g(shù)p120、gp41，CD4+ T細(xì)胞表面有兩個(gè)受體，一個(gè)是CD4，一個(gè)是共受體。當(dāng)gp120和CD4結(jié)合之后，再和共受體結(jié)合，gp41暴露，其融合多肽（FP）插入靶細(xì)胞膜內(nèi)，然后介導(dǎo)病毒膜和細(xì)胞膜的融合，因此HIV的gp41在病毒的融合過(guò)程有重要的功能。

（#圖，HIV融合進(jìn)入靶細(xì)胞）

gp41的分子結(jié)構(gòu)有三個(gè)重要的功能區(qū)：N端融合多肽、NHR和CHR。它們的功能是介導(dǎo)病毒的膜融合。衍生于NHR和CHR的多肽稱(chēng)之為N多肽和C多肽。在90年代早期，我們發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)高效抗HIV的C多肽SJ-2176，它能夠抑制HIV進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，比當(dāng)時(shí)最好的抗艾滋病藥-AZT的效果還好。我在1992年申請(qǐng)了美國(guó)專(zhuān)利，1993年文章發(fā)表在Nature。1994年，杜克大學(xué)一些研究人員把我們多肽向右邊移動(dòng)8個(gè)氨基酸，產(chǎn)生了新多肽T20，他們文章發(fā)表在PNAS。1995年，MIT的研究人員把整個(gè)gp41用酶進(jìn)行消化，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)酶消化不了的復(fù)合物，從中分出來(lái)N36和C34兩個(gè)多肽。而C34多肽正好比我們的SJ-2176的N和C段分別多兩個(gè)氨基酸，這就是當(dāng)時(shí)三家單位先后發(fā)現(xiàn)了三個(gè)HIV融合抑制多肽的故事。

1995年杜克大學(xué)的研究人員成立了Trimeris公司，專(zhuān)門(mén)研發(fā)T20，但是因?yàn)樗麄兊亩嚯暮臀覀兊亩嚯挠?0%以上的序列是完全一樣的，所以他們必須買(mǎi)斷我們的專(zhuān)利。后來(lái)1998年羅氏出資8.4億美元，把這個(gè)多肽推向臨床，2003年恩夫韋肽被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為第一個(gè)多肽類(lèi)的HIV融合抑制劑。

（#圖，1995: 杜克大學(xué)的科研人員）

它的作用機(jī)制是什么？這是一個(gè)病毒顆粒，表面有兩個(gè)蛋白gp120和gp41，gp120和CD4及共受體結(jié)合之后，gp41就像一個(gè)彈簧刀一樣彈開(kāi)，它的融合多肽扎入靶細(xì)胞膜內(nèi)，它的HR1和HR2相互作用，形成一個(gè)發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)，三個(gè)發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)形成一個(gè)六聚體，把病毒膜和細(xì)胞膜拉在一起發(fā)生融合，病毒的基因物質(zhì)進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制。T20衍生于病毒gp41的HR2區(qū)域，它也可以與病毒gp41的HR1區(qū)作用形成異源六聚體，這樣導(dǎo)致病毒的HR2不能和它作用，這樣就阻止了病毒和細(xì)胞的融合，我們稱(chēng)之為“以其人之道，還治其人之身”。

（#52圖，抗HIV的HR多肽的作用機(jī)制）

抗HIV多肽的發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了多肽類(lèi)病毒融合/進(jìn)入抑制劑的全新領(lǐng)域。除了HIV以外，還有呼吸道合胞病毒、尼帕病毒、埃博拉病毒、流感病毒和冠狀病毒，都屬于I型包膜病毒。許多這些病毒都可以引起高致病傳染病，比如埃博拉、SARS、MERS、新冠肺炎等。所以我們可以使用同樣的策略來(lái)研究抗這些病毒的融合多肽。

在2004年我們發(fā)現(xiàn)第一個(gè)高效抗SARS冠狀病毒的多肽。SARS起源于蝙蝠，中間宿主是果子貍，病毒傳到人以后，感染人含有ACE2的呼吸道上皮細(xì)胞。我們當(dāng)時(shí)很快的分析了S2區(qū)域的序列，找到HR1和HR2的片斷，然后設(shè)計(jì)了4條HR1P多肽和2條HR2P多肽。我們發(fā)現(xiàn)HR2P多肽能夠和HR1P多肽結(jié)合形成六聚體，具有很好的抗SARS病毒的作用。它的機(jī)制和HIV非常相似。SARS冠狀病毒表面也有兩個(gè)蛋白S1和S2，S1和受體結(jié)合以后，S2的融合多肽扎入靶細(xì)胞膜內(nèi)，HR2區(qū)和HR1區(qū)相互作用形成六聚體，把病毒膜和細(xì)胞膜融合在一起。如果我們?cè)贖R2區(qū)設(shè)計(jì)多肽，它也可以和HR1結(jié)合形成六聚體，這樣就阻止了病毒HR2和HR1相互作用，也就不能形成六聚體進(jìn)入病毒細(xì)胞。

我們也發(fā)現(xiàn)了抗MERS冠狀病毒多肽。2012年中東地區(qū)出現(xiàn)了MERS冠狀病毒，已經(jīng)傳到全世界27個(gè)國(guó)家，近2500個(gè)確診病例，病死率達(dá)到34%。這個(gè)病毒最初來(lái)源于蝙蝠，中間宿主是單峰駱駝。這個(gè)病毒是有限人傳人，大部分還是從動(dòng)物到人。

我們找到HR1和HR2區(qū)域之后，表達(dá)了HR1和HR2蛋白，做了X光衍射，發(fā)現(xiàn)它們也可以形成六聚體。這個(gè)六聚體和SARS六聚體很相似，一個(gè)很長(zhǎng)的HR1區(qū)，很短的HR2區(qū)。我們?cè)O(shè)計(jì)了兩個(gè)多肽，HR1P多肽和HR2P多肽，這兩個(gè)多肽相互作用形成一個(gè)六聚體，和SARS一樣。我們發(fā)現(xiàn)MERS冠狀病毒的HR2P多肽能夠非常有效地抑制MERS冠狀病毒與靶細(xì)胞融合，也可以抑制MERS活病毒感染，而且它的抑制活性比抗SARS多肽抑制SARS-CoV感染的活性高幾十倍，表明了MERS冠狀病毒可能主要通過(guò)表面膜融合。

除此之外，我們又發(fā)現(xiàn)一個(gè)廣譜抗冠狀病毒多肽 - EK1。

世界衛(wèi)生組織從2015年12月開(kāi)始發(fā)布可導(dǎo)致大規(guī)模爆發(fā)的嚴(yán)重疾病的清單，用于確定公共衛(wèi)生緊急情況下應(yīng)優(yōu)先研究和解決的疾病和病原體。這個(gè)名單在2017年首次審視，2018年2月第二次審視并于同月底發(fā)布《預(yù)測(cè)流行病行動(dòng)的研發(fā)藍(lán)圖》，包括“有大爆發(fā)危機(jī)、難以防范的八大疾病”，即埃博拉、寨卡、SARS、MERS、拉薩熱、克里米亞剛果出血熱、裂谷熱，以及第一次出現(xiàn)的“X疾病”，即由一個(gè)不明病原體所引發(fā)的全球性傳染病的大流行。

這個(gè)通告發(fā)出以后，我們馬上預(yù)測(cè)第一個(gè)“X疾病”很可能是由源于蝙蝠的冠狀病毒所引起。石正麗老師的團(tuán)隊(duì)和其他幾個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)很多來(lái)源于蝙蝠的SARS冠狀病毒，可以使用人的ACE2作為受體感染人的細(xì)胞。另外來(lái)源于蝙蝠的HKU2相關(guān)病毒也可以導(dǎo)致豬瘟流行。他們?cè)谠颇稀⑸綎|找到幾個(gè)源于蝙蝠的SARS冠狀病毒的直接后代毒株。因此我們當(dāng)時(shí)決定要盡快研發(fā)廣譜的基于多肽的冠狀病毒融合/進(jìn)入抑制劑。

我們把五個(gè)現(xiàn)有的冠狀病毒設(shè)計(jì)了5條HR1多肽和5條HR2多肽，檢測(cè)這10條多肽對(duì)5個(gè)不同病毒的細(xì)胞融合作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，衍生于不同冠狀病毒HR2P多肽都能有效地抑制同源冠狀病毒的感染，而衍生于OC43的HR2P多肽可以抑制所有的5種冠狀病毒的感染。表明了OC43的HR2P多肽可能是一個(gè)廣譜多肽。我們把OC43多肽進(jìn)行了修飾，引入了帶有正電荷和負(fù)電荷的氨基酸，形成一個(gè)內(nèi)部鹽橋，使其更穩(wěn)定更有效，這就是EK1多肽。我們發(fā)現(xiàn)EK1比OC43多肽具有更高的抑制活性，而且對(duì)我們檢測(cè)的幾種冠狀病毒，包括人的冠狀病毒和3種來(lái)自蝙蝠的冠狀病毒都有效，對(duì)細(xì)胞融合、假病毒和活病毒感染都有很好的抑制效果。

我們做了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)EK1多肽能有效地治療和預(yù)防OC43和MERS冠狀病毒對(duì)小鼠的感染。

我們對(duì)這幾個(gè)病毒的序列進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)他們關(guān)鍵的作用位點(diǎn)非常保守，我們稱(chēng)為a、d和e、g位點(diǎn)，這就是為什么我們?cè)O(shè)計(jì)一個(gè)多肽，能夠和所有的人冠狀病毒的S蛋白HR1區(qū)結(jié)合形成六聚體，發(fā)揮廣譜抗冠狀病毒的作用。

新冠病毒出現(xiàn)以后，我們立即檢測(cè)了EK1多肽的抗病毒作用。大家知道從1月首先在武漢地區(qū)報(bào)道的新冠病毒感染，至今不到4個(gè)多月，全世界超過(guò)200萬(wàn)人感染，造成13萬(wàn)人的死亡。這個(gè)傳播速度是以前沒(méi)有過(guò)的。

我們很快把新冠病毒S蛋白序列分析出來(lái)了，找到它的HR1和HR2區(qū)，設(shè)計(jì)了衍生于新冠病毒HR2區(qū)的多肽，實(shí)際上，這個(gè)多肽和SARS冠狀病毒S蛋白的HR2區(qū)的氨基酸序列是完全一樣的。

（#圖，新冠病毒的刺突（S）蛋白及HR1和HR2多肽的設(shè)計(jì)）

我們發(fā)現(xiàn)無(wú)論是新冠病毒的HR2多肽(HR2P)，還是EK1都能夠和新冠病毒HR1P多肽形成六聚體。

我們建立了細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)EK1能夠有效地抑制S蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞融合，也能抑制假病毒的感染。

同樣我們也解析了它的六聚體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)新冠病毒和其它冠狀病毒的結(jié)構(gòu)非常相似，也是由長(zhǎng)的HR1和短的HR2形成一個(gè)核心的融膜結(jié)構(gòu)。

我們對(duì)EK1多肽進(jìn)行了優(yōu)化，在其C端用不同長(zhǎng)度的PEG連接膽固醇，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)叫做EK1C4的活性比EK1和新冠病毒HR2P多肽細(xì)胞融合抑制活性高出240倍，它抑制假病毒活性是EK1和HR2P的150倍，可以說(shuō)是最有潛力的廣譜抗冠狀病毒藥物的候選，它的半數(shù)有效抑制濃度（IC50）可以到1.3nmol，這是非常有效的。

我們發(fā)現(xiàn)EK1C4能夠抑制6種人的冠狀病毒的膜融合，3種蝙蝠的冠狀病毒的膜融合，而且活性比EK1多肽高出100到200倍。它還能抑制人的冠狀病毒（假病毒）和2種蝙蝠SARS相關(guān)病毒（假病毒）感染活性。除此之外，我們還研究了其對(duì)5種活的人冠狀病毒的作用，包括MERS冠狀病毒、新冠病毒、OC43、229E以及NL63，發(fā)現(xiàn)它同樣有非常好的抑制作用。

這些工作證明，EK1C4脂多肽是高效廣譜的抗冠狀病毒多肽，將來(lái)有望能以鼻腔噴霧或者吸入劑的形式預(yù)防和治療新冠病毒、SARS-CoV、MERS-CoV感染，也可以預(yù)防和治療將來(lái)新發(fā)與再現(xiàn)的SARS相關(guān)病毒(SARSr-CoV)的感染，這是非常廣譜的。

（#圖，高效、廣譜抗冠狀病毒多肽— EK1C4）

廣譜抗冠多肽是防控現(xiàn)在和未來(lái)新冠疫情的最佳武器之一。刺突蛋白HR1區(qū)是研發(fā)廣譜抗冠多肽藥物的最佳靶點(diǎn)之一。因?yàn)樗荢蛋白中最為保守的區(qū)域，特別適合于研發(fā)多肽藥物。這個(gè)區(qū)域只能讓40kD以下的多肽或小分子蛋白進(jìn)去，而抗體的分子量在150kD進(jìn)不去，因此并不適合開(kāi)發(fā)抗體。但小分子又太小，沒(méi)有力量阻止病毒HR1和HR2區(qū)的相互作用，所以最適合研發(fā)多肽。

這個(gè)多肽容易規(guī)模化生產(chǎn)，生產(chǎn)成本遠(yuǎn)低于抗體。我們現(xiàn)在國(guó)內(nèi)有很多大的多肽公司，把序列交給公司以后，大概一個(gè)月或兩個(gè)月可以生產(chǎn)一公斤的cGMP多肽用于臨床使用。其成本是遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于生產(chǎn)抗體的成本。多肽粉可以在常溫下儲(chǔ)存和運(yùn)輸，而抗體必須要低溫儲(chǔ)存和運(yùn)輸。多肽可用于預(yù)防和治療冠狀病毒感染，可以用鼻腔噴霧和霧化吸入，這個(gè)使用方法既方便又安全。比如我們要參加一個(gè)聚會(huì)，吃飯的時(shí)候不能戴口罩，可以帶上這個(gè)小噴霧瓶，提前自己噴上，避免被別人感染。如果你得了新冠肺炎感染以后，可以買(mǎi)一個(gè)小的霧化吸入器放在家里面，多肽進(jìn)入肺泡以后抑制病毒復(fù)制和感染，病毒載量大大降低，造成的肺損傷概率也明顯降低。同時(shí)因?yàn)榻档头尾坎《据d量，也減少了感染家人或其他人的機(jī)會(huì)，可以說(shuō)一舉兩得。

最后感謝我們實(shí)驗(yàn)室的青年才俊為我們抗SARS研究做出的重要貢獻(xiàn)。謝謝。

Q & A

直播間觀(guān)眾提問(wèn)與解答

Q1：今天您的報(bào)告中使用的新冠病毒英文名稱(chēng)為human coronavirus 2019即HCoV-19，這也遵從了以往對(duì)人冠狀病毒命名的傳統(tǒng)，但國(guó)際病毒分類(lèi)學(xué)委員會(huì)（ICTV）的冠狀病毒研究小組（CSG）卻建議將新冠病毒命名為“嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2”（SARS-CoV-2），請(qǐng)問(wèn)您對(duì)此有何看法和解釋?zhuān)?/p>

A：在今年1月11日新冠病毒基因序列上線(xiàn)之后，媒體把它稱(chēng)之為“武漢肺炎冠狀病毒”，第二天（1月12日）我和同事建議將肺炎冠狀病毒命名為“肺炎相關(guān)的呼吸道綜合征冠狀病(PARS-CoV)”，翻譯成“帕斯冠狀病毒”，并投稿。然后在1月13號(hào)即第三天，世界衛(wèi)生組織（WHO）將武漢肺炎冠狀病毒命名為“2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）”。2月5號(hào)，我們有關(guān)“PARS-CoV”的文章發(fā)表在《Cell Mol Immunol》雜志上。2月9日，我和石正麗老師建議改名為“高傳染性急性呼吸道綜合征冠狀病毒(TARS-CoV)”，翻譯成“塔斯”或“踏死”冠狀病毒，在《Virologica Sinica》（中國(guó)病毒雜志）上發(fā)表，這樣更反映出這個(gè)病毒高傳染性的特色。2月11日，WHO將新型冠狀病毒肺炎命名為“冠狀病毒病2019（COVID-19）”。在同一天，國(guó)際病毒分類(lèi)學(xué)委員會(huì)(ICTV)的冠狀病毒研究小組(CSG)在bioRxiv預(yù)印本網(wǎng)站上發(fā)表了一篇文章，將2019-nCoV命名為“嚴(yán)重的急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）”，但世界衛(wèi)生組織并不認(rèn)同，WHO的文件中還是用COVID-19病毒。2月18日，我和6位中國(guó)病毒學(xué)專(zhuān)家（包括多位新冠病毒發(fā)現(xiàn)者）以“新型冠狀病毒需要一個(gè)截然不同的名字”為題目，在《柳葉刀》雜志發(fā)文，建議將新型冠狀病毒命名為“人類(lèi)冠狀病毒2019”（HCoV-19），與WHO的COVID-19相對(duì)應(yīng)，即病毒名和疾病名相對(duì)應(yīng)。3月23日我和24位中國(guó)病毒學(xué)專(zhuān)家（包括多位新冠病毒發(fā)現(xiàn)者和新冠肺炎治療小組負(fù)責(zé)人）投稿到一個(gè)中文雜志，支持HCoV-19的命名。

我們?yōu)槭裁凑f(shuō)這個(gè)病毒命名SARS-CoV-2是不合理的，因?yàn)镾ARS-CoV是以疾病命名，而SARS-CoV-2是以病毒之間的種系關(guān)系和分類(lèi)學(xué)命名的。但給公眾的印象，新冠肺炎就是SARS。在沒(méi)有SARS-CoV-1命名的前提下，卻將新冠病毒命名為SARS-CoV-2，這會(huì)給以后的人冠狀病毒的命名體系帶來(lái)混亂。在冠狀病毒研究小組中，沒(méi)有中國(guó)大陸的專(zhuān)家，也沒(méi)有征求中國(guó)大陸從事冠狀病毒研究人員的專(zhuān)家（特別新冠病毒發(fā)現(xiàn)者）的意見(jiàn)，這與慣例也是不符的。在系統(tǒng)發(fā)生關(guān)系上，新冠病毒與來(lái)自與蝙蝠的SARS樣冠狀病毒距離更近，與SARS冠狀病毒實(shí)際上距離更遠(yuǎn)一些。所以新冠病毒既不是SARS-CoV的弟弟，也不是它的兒子，為什么把它稱(chēng)之為SARS-CoV-2？

（圖，新冠肺炎與薩斯有非常明顯的區(qū)別）

其實(shí)新冠病毒比SARS病毒更狡猾、更難對(duì)付。新冠病毒的感染者50%以上是沒(méi)有癥狀或者輕微癥狀的，而SARS沒(méi)有隱性感染者的報(bào)道。新冠肺炎出現(xiàn)癥狀前就有傳染性，而SARS一般是出現(xiàn)癥狀后才有傳染性。新冠病毒在感染后第6天病毒載量達(dá)到高峰，而SARS冠狀病毒是在感染后第10天病毒載量才達(dá)到峰值。新冠病毒的傳染指數(shù)，最近一篇文章認(rèn)為是5.7，當(dāng)然各個(gè)地方可能不一樣；SARS病毒為0.85到3。由于上述種種原因，新冠病毒的傳播能力遠(yuǎn)超于SARS冠狀病毒，這是為什么新冠肺炎的確診人數(shù)已經(jīng)超過(guò)200萬(wàn)，SARS當(dāng)時(shí)只有8000人。新冠肺炎的致死率目前還不是很明確，因?yàn)樘嗟碾[性感染者沒(méi)有計(jì)算在內(nèi)，如果加上隱性感染者再去掉極端的例子，比如說(shuō)意大利和西班牙由于醫(yī)療資源的擠兌而導(dǎo)致的過(guò)高死亡率，平均死亡率大家認(rèn)為在2%左右。雖然它的致死率遠(yuǎn)低于SARS，但由于感染人數(shù)遠(yuǎn)大于SARS，所以死亡人數(shù)也遠(yuǎn)超SARS。另外新冠肺炎的主要致死群體是老年體弱有基礎(chǔ)病者，而SARS主要是青壯年。新冠肺炎的中間宿主目前是不明的，可能是穿山甲，但SARS的中間宿主是果子貍。新冠病毒以后再發(fā)的可能性是非常高的，但SARS以后再發(fā)的可能性是很低的。由此種種，如果把新冠肺炎當(dāng)成SARS的話(huà)，對(duì)公眾將來(lái)是否能采取正確的防護(hù)措施會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重影響。所以我們建議還是要給新冠肺炎病毒一個(gè)獨(dú)特的名字。如果說(shuō)大家一定要把新冠病毒稱(chēng)為“老二”的話(huà)，不應(yīng)該是“SARS-CoV-2”，或可稱(chēng)之為“09流感病毒-2”或者“西班牙流感病毒-2”。因?yàn)樗暮芏嗵匦裕绺邆魅拘院偷椭滤缆剩芟?019年從美國(guó)起源的流感病毒，當(dāng)時(shí)稱(chēng)豬流感病毒，后來(lái)很快蔓延到全世界。還有1918的西班牙流感病毒，這也和現(xiàn)在新冠病毒的傳播能力很相似。

Q2：謝謝您的解釋?zhuān)瑥慕忉屩形覀兏玫亓私饬诵鹿诓《竞蚐ARS之間的顯著差異。今天您講座的主題是疫苗和藥物，剛才您也提到SARS已經(jīng)過(guò)去17年，其實(shí)這17年各國(guó)政府、基金組織、生物醫(yī)藥公司對(duì)研發(fā)抗冠狀病毒的廣譜疫苗并不感興趣也不愿意投資，這是什么原因？您有什么好建議。

A：這件事真是說(shuō)來(lái)話(huà)長(zhǎng)，剛才我也談到SARS出來(lái)以后不久，當(dāng)時(shí)也是一窩蜂的上，上百家的藥物公司或基金組織都投資了很多錢(qián)。但SARS過(guò)去后很快就消停了，大家都不愿意再做。我們這十幾年在做抗SARS藥物和疫苗研發(fā)中最頭痛的一件事就是找資金，無(wú)論政府、基金組織還是公司，幾乎沒(méi)有人愿意給錢(qián)，因?yàn)榇蠹铱偟挠∠笫荢ARS不會(huì)再來(lái)了，為什么浪費(fèi)錢(qián)做沒(méi)有用的東西。希望通過(guò)這次新冠肺炎的教訓(xùn)能夠引起國(guó)家基金組織和藥物公司的重視，剛才談到已經(jīng)有50多家大型的藥物公司企業(yè)都愿意投巨資來(lái)研究疫苗。但剛剛我們也談到一個(gè)擔(dān)心就是如果這次新冠肺炎的疫情過(guò)去了會(huì)不會(huì)也出現(xiàn)以前的現(xiàn)象。可以理解，一般的藥物公司肯定不愿意投錢(qián)做沒(méi)有市場(chǎng)回報(bào)的項(xiàng)目。大家都知道像這種病毒很難說(shuō)以后會(huì)不會(huì)再回來(lái)。即使再回來(lái)，現(xiàn)在研發(fā)的疫苗和藥物可能也不會(huì)讓你賺錢(qián)的。基金組織和政府都會(huì)要你把疫苗和藥物以最便宜的價(jià)錢(qián)賣(mài)給使用者，基本上是賠本買(mǎi)賣(mài)，不可能賺錢(qián)，無(wú)論成功不成功都是賠錢(qián)的買(mǎi)賣(mài)，所以可以理解為什么私人企業(yè)或藥物公司不愿意做。希望政府、基金組織看到這個(gè)方向，很可能將來(lái)還會(huì)再出現(xiàn)，既然每次一來(lái)就有上萬(wàn)億美元的損失，為什么不能提前支持廣譜、高效的疫苗和藥物的研究，做好長(zhǎng)期戰(zhàn)略?xún)?chǔ)備。一旦將來(lái)再出來(lái)就沒(méi)有后顧之憂(yōu)了，當(dāng)然也希望有社會(huì)責(zé)任心的公司也能提供一些資金來(lái)支持這些研究。謝謝。

Q3：這次疫情發(fā)生以后各個(gè)國(guó)家對(duì)疫苗的研究非常重視，現(xiàn)在進(jìn)入臨床的速度也非常快。您認(rèn)為這次新冠病毒疫苗研發(fā)會(huì)創(chuàng)造一個(gè)奇跡嗎？是否能成為今后研發(fā)抗新發(fā)突發(fā)傳染病疫苗的一個(gè)通用策略？

A：這次的研究發(fā)展趨勢(shì)的確是一個(gè)奇跡，剛才我也談到，本來(lái)研究需要幾年、十幾年的研究過(guò)程，但大家都把它縮短到幾個(gè)月，這的確是一個(gè)世界奇跡。但將來(lái)能不能成功，不是取決于我們，而是取決于病毒。這個(gè)病毒到底能不能對(duì)疫苗有效，會(huì)不會(huì)出現(xiàn)像呼吸道合胞病毒或者登革熱病毒一樣，對(duì)疫苗產(chǎn)生的ADE抗體或者有害免疫反應(yīng)，目前說(shuō)它是否成功還為時(shí)過(guò)早。但這個(gè)模式是很好的，對(duì)將來(lái)再出現(xiàn)新發(fā)突發(fā)傳染病也應(yīng)該采取這個(gè)措施。當(dāng)然希望由政府和各級(jí)組織協(xié)調(diào)好，不要盲目地一窩蜂而上，應(yīng)該由大家挑選一些有成功疫苗研究經(jīng)驗(yàn)的公司，比如說(shuō)這些公司長(zhǎng)期以來(lái)一直在研究載體疫苗或者研究mRNA疫苗，有現(xiàn)成的設(shè)備，有以前其他的成功經(jīng)驗(yàn)。我們應(yīng)該投資到這些公司，讓他們盡快研究這種類(lèi)型的疫苗，但不要讓大家一窩蜂的上。據(jù)說(shuō)現(xiàn)在在國(guó)際上做滅活病毒疫苗就有幾十家單位，好像大家一分離出了活病毒立刻就想做滅活病毒疫苗，這樣的確是一個(gè)浪費(fèi)。希望從這次疫情之后各級(jí)政府或者基金組織能夠吸取教訓(xùn)，盡快地協(xié)調(diào)好，讓大家能夠有效地把疫苗和藥物盡快地推向市場(chǎng)，并做好提前的戰(zhàn)略?xún)?chǔ)備。（補(bǔ)充：4月17日，美國(guó)NIH聯(lián)合衛(wèi)生部戰(zhàn)略?xún)?chǔ)備處，F(xiàn)DA，CDC和十幾個(gè)大藥廠(chǎng)，挑選最有潛力成為安全有效疫苗或藥物的項(xiàng)目，進(jìn)行聯(lián)合攻關(guān)（https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-launch-public-private-partnership-speed-covid-19-vaccine-treatment-options?from=singlemessage）。我國(guó)科技部組織的新冠肺炎防控科研攻關(guān)組中的八個(gè)專(zhuān)班中疫苗專(zhuān)班采取了類(lèi)似的策略，現(xiàn)已有三個(gè)候選疫苗進(jìn)入或完成一期臨床試驗(yàn)，在國(guó)際上處于領(lǐng)先地位。但在藥物攻關(guān)方面卻不盡人意。雖然有一到兩百個(gè)新冠肺炎治療項(xiàng)目注冊(cè)臨床試驗(yàn)，但其中大部分是科技含量不高且重復(fù)項(xiàng)目，既浪費(fèi)了資金，又?jǐn)D兌了寶貴的臨床實(shí)驗(yàn)資源，一些真正有原創(chuàng)性和高科技含量的項(xiàng)目反而被排斥在外。希望科技部也能組織一個(gè)由藥監(jiān)總局，疾控中心，和大藥廠(chǎng)的聯(lián)合攻關(guān)組在全國(guó)挑選（而不是自由申請(qǐng)）最有潛力成為安全高效的抗新冠肺炎的藥物進(jìn)行聯(lián)合攻關(guān)，像疫苗那樣盡快推向臨床，不要在藥物研發(fā)方面落后于歐美國(guó)家）。

Q4：關(guān)于新冠病毒疫苗的研發(fā)現(xiàn)在很難估計(jì)我們還會(huì)遇到什么困難。您講座中也提到根據(jù)SARS和MERS疫苗研究的一些情況，可能會(huì)有ADE的情況出現(xiàn)，也有聽(tīng)眾提到這樣的問(wèn)題。比如說(shuō)世界各地現(xiàn)在很多感染者，這里面也包括（至少媒體聲稱(chēng)）復(fù)陽(yáng)的，感染群體中有沒(méi)有類(lèi)似ADE情況的出現(xiàn)？另外從您自己的研究來(lái)看，S蛋白R(shí)BD是最佳的疫苗候選的一個(gè)區(qū)域。但是，為什么現(xiàn)在疫苗大部分又用全長(zhǎng)的S蛋白作為免疫原，這樣是不是無(wú)形中增加了可能產(chǎn)生ADE的風(fēng)險(xiǎn)？能不能給我們解釋一下？

A：目前為止還沒(méi)有明確的報(bào)道說(shuō)病人的血清中的確有ADE抗體，但是從剛才說(shuō)的三篇文章中的確出現(xiàn)一個(gè)很怪的現(xiàn)象，為什么抗體越高的，病情反而越嚴(yán)重?一般來(lái)說(shuō)，你被病毒感染以后產(chǎn)生的中和抗體應(yīng)該能夠有效的抑制病毒的感染。現(xiàn)在結(jié)果正好相反，產(chǎn)生抗體過(guò)快的或者過(guò)多、過(guò)高的病人，反而病情更加嚴(yán)重。當(dāng)然這還需要更多的實(shí)驗(yàn)證明這些抗體中是否含有具有ADE效應(yīng)的抗體。現(xiàn)在這種ADE試驗(yàn)還比較難做，特別是用動(dòng)物模型。也可以用體外試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)，用不表達(dá)ACE2的細(xì)胞，但表達(dá)有FcR的細(xì)胞來(lái)檢測(cè)。就是說(shuō)含有ADE效應(yīng)的抗體抗體可以使病毒通過(guò)FcR進(jìn)入不易感細(xì)胞，比如單核巨噬細(xì)胞。現(xiàn)在有關(guān)對(duì)新冠病毒有ADE效應(yīng)的抗體還沒(méi)有太多這方面的報(bào)道，但是對(duì)SARS冠狀病毒有ADE效應(yīng)的抗體有很多報(bào)道。剛才說(shuō)最好的模型是動(dòng)物感染模型，除了能表達(dá)人ACE2小鼠模型外，我認(rèn)為最好的動(dòng)物模型是雪貂，因?yàn)槠涓舾校醚鯔z測(cè)抗體是否有ADE效應(yīng)可能更好。剛才說(shuō)ADE效應(yīng)是其中一種，還有一種不是抗體介導(dǎo)的有害免疫反應(yīng)，可能因?yàn)槟承┎《镜鞍状碳ぎa(chǎn)生的過(guò)多的炎癥因子，造成炎癥因子風(fēng)暴，特別是使用完整的病毒顆粒（如滅活或減毒疫苗）做的疫苗，因?yàn)橥暾《绢w粒中什么蛋白都有，比如SARS病毒的N蛋白很容易刺激產(chǎn)生炎癥因子風(fēng)暴，滅活病毒（疫苗）進(jìn)入人體后所產(chǎn)生的炎癥因子風(fēng)暴與用活病毒感染可能是同樣道理。這個(gè)試驗(yàn)都是要在用一個(gè)敏感的動(dòng)物感染模型進(jìn)行攻毒以后再檢測(cè)，這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)壳斑€是不太容易作的。

剛才談到為什么很多公司還是用S蛋白呢？大家總是相信冠狀病毒的S蛋白免疫動(dòng)物不會(huì)產(chǎn)生ADE效應(yīng)。的確，用SARS滅活疫苗免疫動(dòng)物很容易看到這種現(xiàn)象，如肺部過(guò)量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，還有Th2偏向的免疫病理反應(yīng)。但是用MERS冠狀病毒的S蛋白免疫動(dòng)物就沒(méi)有那么嚴(yán)重。或許新冠病毒會(huì)不同于SARS冠狀病毒？過(guò)去滅活病毒或全長(zhǎng)S蛋白作SARS疫苗都沒(méi)有成功的先例。美國(guó)剛開(kāi)始有人用滅活SARS病毒作疫苗。后來(lái)?yè)?jù)我所知，滅活SARS病毒疫苗全部下馬。后來(lái)大家都用S蛋白，其中有一個(gè)公司投資了幾千萬(wàn)做了全長(zhǎng)S蛋白疫苗，可能也是在使用感染動(dòng)物來(lái)檢測(cè)疫苗的體內(nèi)有效性時(shí)發(fā)現(xiàn)一些問(wèn)題，后來(lái)該項(xiàng)目下馬了。現(xiàn)在，已有幾個(gè)用S蛋白做的MERS疫苗已經(jīng)進(jìn)入或完成一期臨床試驗(yàn)，目前都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的安全問(wèn)題。所以，這些公司這次依舊用S蛋白（也可能有人用RBD做疫苗的）。如果用S蛋白作載體疫苗，對(duì)這些公司來(lái)說(shuō)，是最快、最經(jīng)濟(jì)的策略，因?yàn)樗麄冊(cè)谶@方面已經(jīng)有作SARS和MERS疫苗的經(jīng)驗(yàn)，還有現(xiàn)成的質(zhì)粒，可以直接拿來(lái)就用。這是我的理解，也許他們有不同的想法。

Q5：對(duì)于一個(gè)新發(fā)傳染病，剛剛發(fā)生的時(shí)候肯定沒(méi)有特效藥，老藥新用是一般的常用策略。請(qǐng)問(wèn)對(duì)新冠病毒，老藥新用的整體情況怎么樣。我們看到一些原來(lái)寄希望的藥物，從一些臨床結(jié)果看不像預(yù)期那樣，您感覺(jué)對(duì)新冠病毒而言這個(gè)策略前途如何？您能不能預(yù)測(cè)哪個(gè)老藥可能是最有希望的？

A：“老藥新用”的優(yōu)點(diǎn)就是快，因?yàn)槿魏我粋€(gè)新病毒疫情出現(xiàn)，大家都會(huì)采用同樣的策略，就是在實(shí)驗(yàn)室快速篩選FDA藥物庫(kù)，篩選到以后馬上可以進(jìn)入臨床試驗(yàn)或者進(jìn)入臨床對(duì)于一些危重病人進(jìn)行“同情治療。理論上講這些“老藥”是安全的，因?yàn)樗鼈円呀?jīng)臨床使用很多年，而且當(dāng)時(shí)申報(bào)的時(shí)候已經(jīng)完成了一、二、三期臨床試驗(yàn)，對(duì)人應(yīng)該是安全的才會(huì)獲得藥監(jiān)部門(mén)的批準(zhǔn)，所以只要在實(shí)驗(yàn)室證明該“老藥”對(duì)新冠病毒感染有抑制作用就可以馬上申報(bào)臨床實(shí)驗(yàn)。剛才說(shuō)到武漢病毒所肖庚富老師的團(tuán)隊(duì)在20天內(nèi)就找到了兩個(gè)“老藥”（瑞德西韋和綠喹），可以馬上進(jìn)入臨床試驗(yàn)。對(duì)于任何一個(gè)新發(fā)病毒，這都是很好的策略。但是它的缺點(diǎn)就是，這些藥物原來(lái)的作用靶點(diǎn)并不是在這種病毒上，而是作用于其他病毒的，比如當(dāng)時(shí)最火的克力芝這個(gè)是抗艾滋病藥物，當(dāng)時(shí)作用細(xì)胞內(nèi)蛋白酶的，實(shí)驗(yàn)室的研究當(dāng)時(shí)也有一些效果，最后臨床試驗(yàn)證明是失敗的。瑞德西韋這個(gè)藥作用機(jī)制比較明確，它最初臨床試驗(yàn)是用來(lái)治療埃博拉的，美國(guó)北卡大學(xué)Ralph Baric的團(tuán)隊(duì)幾年前做SARS和MERS冠狀病毒抑制試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有效，是作用在冠狀病毒的RdRp上，目前做了很多臨床試驗(yàn)。但很遺憾，中國(guó)的重疾臨床試驗(yàn)已經(jīng)撤下來(lái)，因?yàn)檎心疾坏阶銐虻牟∪耍F(xiàn)在世界上很多國(guó)家開(kāi)始做它的臨床試驗(yàn)，希望能有好的治療結(jié)果。在目前所有“老藥”來(lái)看，它是最有希望的。其他的法匹拉韋、利巴韋林、氯喹、阿比多爾現(xiàn)在也在臨床實(shí)驗(yàn)。現(xiàn)在已經(jīng)證明失敗的是克力芝和阿比多爾，法匹拉韋的臨床效果還沒(méi)有獲得確認(rèn)。利巴韋林被稱(chēng)之為“萬(wàn)能抗病毒藥物”，但我認(rèn)為它是“萬(wàn)不能抗病毒藥”。任何一個(gè)新病毒感染病出來(lái)以后，都有人用利巴韋林治療，但目前為止，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它對(duì)任何一個(gè)RNA病毒能夠非常有效的抑制，所以，目前也不是很看好。氯喹是目前爭(zhēng)議最大的，有幾個(gè)報(bào)告是效果非常好，所以美國(guó)總統(tǒng)特別推薦它，甚至要求美國(guó)FDA盡快批準(zhǔn)。但是也有幾篇報(bào)道，效果并不好、不理想。有些專(zhuān)家認(rèn)為這些報(bào)道的臨床效果大都是從沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中獲得的。最近我們看到有些報(bào)道說(shuō)它的毒性還很大。毒性不光是因?yàn)樗旧淼亩拘裕芸赡苁窃谂R床應(yīng)用中聯(lián)合使用多種其他藥物的時(shí)候出現(xiàn)的協(xié)同毒性作用。這些“老藥”在其原始的臨床實(shí)驗(yàn)的時(shí)候是單獨(dú)使用的，但是治療新冠病毒肺炎的時(shí)候，因?yàn)椴恢滥膫€(gè)藥有效，所以多個(gè)藥一起上。有的是氯喹、瑞德西韋、克力芝一起上，這樣就有可能協(xié)同毒性，將某藥的毒性放大了。所以氯喹是否被證明真正有效，還需要等待一定的時(shí)間。

Q6：您今天重點(diǎn)介紹了多肽藥物。請(qǐng)問(wèn)您對(duì)抗冠狀病毒小分子化學(xué)藥物有何期待？哪些藥物靶點(diǎn)前景較好？關(guān)于疫苗和藥物的靶點(diǎn)，除了在病毒進(jìn)入階段和病毒復(fù)制階段有很多熱門(mén)的研究和疫苗/藥物的候選，在病毒的生命周期的其它階段，有沒(méi)有潛在的靶點(diǎn)呢？比如針對(duì)病毒翻譯中保守的核糖體進(jìn)入位點(diǎn)IRES序列等，是否可行？

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的姜世勃教授：新冠病毒疫苗能否研发成功，取决于病毒的全部?jī)?nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問(wèn)題。

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