網(wǎng)易科技訊5月28日消息，未來論壇聯(lián)合科學(xué)、醫(yī)藥、臨床等領(lǐng)域內(nèi)的知名專家打造的“《理解未來》科學(xué)講座：病毒與人類健康-專題科普”的第十一期直播中，清華大學(xué)終身教授祁海為我們帶來《新冠病毒的免疫征途》的主題分享。祁海教授從基礎(chǔ)免疫角度介紹了新冠病毒及其引起的疾病。同時，美國普林斯頓大學(xué)教授、美國科學(xué)院外籍院士顏寧擔(dān)任主持人，開啟了主持。中日友好醫(yī)院副院長曹彬、復(fù)旦大學(xué)病原微生物研究所所長姜世勃、北京生命科學(xué)研究所資深研究員李文輝、吉林大學(xué)第一醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院副院長牛俊奇、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏等專家共同發(fā)問。

祁海教授表示： “不管是在美國還是在中國，每個人每天不可避免地都聽到新冠病毒，之所以叫它冠狀病毒，是因為在電鏡下看起來像一個花冠，它的Spike蛋白長的也像花冠。它需要和宿主的受體轉(zhuǎn)換酶2進(jìn)行結(jié)合才能夠進(jìn)入細(xì)胞。這次的新冠病毒有一個非常特殊的地方，跟其它冠狀病毒相比，它的Spike Protein上多出來一個酶切位點，使它和受體結(jié)合以后產(chǎn)生融合構(gòu)象的效率非常高，所以它的感染性也很高。

另一方面，從人體的角度來看，我們可以看到除了肺細(xì)胞，腎臟、腸道、肝以及心血管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞，甚至包括男性生殖腺都表達(dá)ACE2，所以這樣廣泛ACE2的表達(dá)使得潛在被感染的細(xì)胞很多，因此可以理解病毒會造成多器官病變的病理學(xué)機(jī)理。”

談及人體的免疫系統(tǒng)如何來應(yīng)對病毒感染？祁海表示，理想的情況下，一次完整的免疫反應(yīng)過程是，“我們被感染，然后產(chǎn)生了獲得性免疫，指數(shù)增長，殺死并清除病毒，最后形成免疫記憶系統(tǒng)，下一次再感染的時候就可以很快地抑制住。”

以下分享的就是祁教授的演講全文：

（注：本文PPT圖片由講者提供，未經(jīng)允許不得使用）

顏寧：大家好！我是顏寧，現(xiàn)在在美國普林斯頓，這邊是凌晨時間，不過幸好我是夜貓子，所以還可以和大家順暢地交流。首先非常榮幸得到未來論壇的邀請，幫我實現(xiàn)我從小的夢想，就是當(dāng)主持人，我是一個被科研耽誤的主持人。與其他主持人不同，我比較話嘮，給了我5分多鐘時間。可能國內(nèi)朋友們主要從新聞里了解美國的情況的，我想花兩三分鐘時間給大家講講身在美國是什么樣子。當(dāng)然這不具備代表性，只能代表我自己。

到現(xiàn)在為止美國確診的新冠人數(shù)已經(jīng)超過150萬，死亡人數(shù)很快要達(dá)到9萬人。大家都知道全世界最嚴(yán)重的疫區(qū)依舊是紐約市。紐約州總?cè)丝?40萬，現(xiàn)在確診35萬，死亡2.8萬。我所在的普林斯頓是在新澤西州，新澤西在某種程度可以說是紐約市的后花園，這個州其實非常小，但是確診人數(shù)卻位居美國第二，新澤西總?cè)丝谑?88萬，確診14.5萬，死亡超過1萬人，10261人。再往下說，普林斯頓所在的Mercer County有583平方公里，什么概念？清華所在的海淀區(qū)是426平方公里，這個地方比海淀稍微大一點，但是人口少得多，只有36.7萬，這么小的地方，這么點人，確診5719人，這就是我們這邊的情況。

就我切身的感受來說，我自己也寫了一系列的日記來記錄這一段時間。我所在的普林斯頓大學(xué)2月基本沒有人提新冠，這和美國大城市差不多。即使意大利2月已經(jīng)很嚴(yán)重，但是感覺身邊的人還沒有當(dāng)回事。3月9日普林斯頓開始發(fā)一些通知，過了幾天就有2例確診，陸續(xù)越來越多。3月9日發(fā)通知，3月23日閉校。從3月23日一直到現(xiàn)在都是居家工作，實驗室全部關(guān)閉。除非你的科研和新冠直接相關(guān)，否則大家都是在家工作的狀態(tài)。

最近的熱門話題就是復(fù)工復(fù)學(xué)，本科生來說秋季能不能返校還是個問題，大家要根據(jù)情況慢慢判斷，基本上還是把網(wǎng)課作為重點。但是普林斯頓的本科生體量遠(yuǎn)大于研究生、博士后，所以現(xiàn)在正在討論我們教職員工、博士后、博士生可能開始一步一步回到實驗室繼續(xù)科研。在過去一周我們收到通知，你可以從學(xué)校訂購PPE個人防護(hù)品。之前疫情剛剛發(fā)生的時候各個實驗室把口罩、手套、實驗服都捐出去了。現(xiàn)在學(xué)校花了相當(dāng)一部分時間重新購買這些東西，兵馬未動，糧草先行，這就是我們現(xiàn)在的狀態(tài)。

過去兩個月我們這邊很多人越來越習(xí)慣在家工作，如果不看新聞還蠻開心，但是一看新聞還是蠻壓抑的。新冠不僅給我們?nèi)祟悗砹饲八从械奶魬?zhàn)，對于科研工作者來說，它也讓我們意識到我們過去的知識是多么的局限。很多學(xué)生物的校友一起討論，都后悔當(dāng)初沒有學(xué)免疫。這次當(dāng)我的前同事，也就是清華的祁海教授問我要不要主持一下我的講座？我說求之不得。因為祁海在過去將近20年從事的都是免疫的研究，可以說對于新冠他知道的比我們多得多，所以非常榮幸地介紹一下我的前同事。

祁海畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué)，現(xiàn)在屬于北大了，當(dāng)時他還是北醫(yī)的，和屠呦呦是校友。他學(xué)的是臨床醫(yī)學(xué)，至于為什么沒有留下來當(dāng)醫(yī)生，反而進(jìn)入了科研領(lǐng)域，這里面是有故事的。1997年他赴美留學(xué)到了University of Texas Medical Branch (UTMB)從事免疫學(xué)研究，2003年獲得博士學(xué)位后去NIH從事博士后研究。2009年祁海回到了清華大學(xué)，任教清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院至今，一直從事有關(guān)免疫反應(yīng)調(diào)控的研究。在我認(rèn)識的這個年齡段的科研工作者當(dāng)中，我認(rèn)為祁海是最富有創(chuàng)造力的學(xué)者之一，而且他的研究非常有意思。由于他的杰出工作，基本上他這個年齡段可以得的獎他都得過，比如說國際免疫學(xué)會研究者獎。祁海的工作獲得了國內(nèi)外的廣泛認(rèn)可，是在國際上非常被認(rèn)可的一位青年學(xué)者，包括國內(nèi)的長江學(xué)者、杰青，國際上的霍華德休斯的國際學(xué)者等等。

下面我們有請清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院祁海教授。

祁海：謝謝顏寧老師熱情洋溢的講述，看來我的前同事話嘮的特點還是沒有改變。我來共享一下我的屏幕。

我先介紹一下我工作的地方，我在清華大學(xué)從事免疫學(xué)研究，我們有清華大學(xué)免疫研究所，這里聚集了很多潛心進(jìn)行免疫學(xué)研究的實驗室，形成了一個有凝聚力的團(tuán)體。我主要是從事抗體產(chǎn)生免疫反應(yīng)研究的調(diào)控機(jī)制。今天所講這個題目是關(guān)于新冠病毒的免疫反應(yīng)，希望從基礎(chǔ)免疫角度給大家講講這個病毒和疾病。

不管是在美國還是在中國，每個人每天不可避免地都聽到新冠病毒，這些新聞使每個人不論是做科研還是不做科研的都在好奇疫情到底什么時候能結(jié)束。不看歷史不可知未來。歷史上人類有過很多次大的瘟疫。從免疫學(xué)工作者的角度，我發(fā)現(xiàn)其中一個很明顯特點。在文藝復(fù)興時期，歐洲所流行的鼠疫據(jù)不完全統(tǒng)計導(dǎo)致將近三分之一的歐洲人口死亡。佛羅倫薩的黑死病，盡管當(dāng)時死了十幾萬人，這個瘟疫還是過去了，那個時候顯然沒有現(xiàn)在的免疫學(xué)知識。實際上公共衛(wèi)生的改善，城市的治理使得人和鼠能夠分開，生活用水得到更潔凈地處理，這些公共衛(wèi)生的改變使得很多歷史上重大的瘟疫即使沒有今天科學(xué)知識也能得到控制。這一點是值得任何人都關(guān)注的，即使沒有治療方法或者疫苗開發(fā)，也并不是說不能控制這個疾病。

如果從達(dá)爾文的眼里看，病毒的肆虐一定是被想象成一種種屬之間物競天擇的斗爭。這是我2015年到肯尼亞草原上看動物有幸拍攝到獵豹捕獵的過程。

這是物競天擇的物種間的斗爭，今天疾病的流行當(dāng)然是我們和病毒之間的斗爭。千百萬年來演化出來的免疫系統(tǒng)到底有哪些特點？如何和病毒做斗爭？我們是不是可以理解成如果我們得病是這種免疫系統(tǒng)不夠強(qiáng)大，不足以抵抗這種新冠？另外剛才顏老師提到，即使是學(xué)生物的朋友，當(dāng)面對免疫系統(tǒng)的時候還是聽起來非常復(fù)雜，這背后有什么樣的生物學(xué)邏輯來支撐免疫系統(tǒng)與病毒做斗爭呢？當(dāng)然研究免疫系統(tǒng)，最終是希望能有更好的方法，通過疫苗以及它的方式，能夠幫助免疫系統(tǒng)更強(qiáng)地與病毒做斗爭。今天主要和大家分享一下這個疫苗背后的免疫學(xué)原理究竟是什么。

講免疫學(xué)之前我們先看一下我們的敵人新冠病毒到底是什么樣的？看看它的生活史最重要的一點。之所以叫它冠狀病毒，是因為在電鏡下看起來像一個花冠，它的Spike蛋白長的也像花冠。它需要和宿主的受體轉(zhuǎn)換酶2進(jìn)行結(jié)合才能夠進(jìn)入細(xì)胞。我們知道病毒自己不可以獨立生存，它需要到宿主細(xì)胞里面利用宿主細(xì)胞的生物學(xué)的機(jī)器來復(fù)制自己。

這次的新冠病毒有一個非常特殊的地方，跟其它冠狀病毒相比，它的Spike Protein上多出來一個酶切位點，使它和受體結(jié)合以后產(chǎn)生融合構(gòu)象的效率非常高，所以它的感染性也很高。病毒顆粒和宿主細(xì)胞融合就可以把它的遺傳物質(zhì)注入到宿主細(xì)胞里。新冠病毒是一種正鏈的RNA病毒，所以它的遺傳物直接可以作為模板進(jìn)行翻譯，產(chǎn)生病毒的蛋白。病毒遺傳物質(zhì)注入到宿主細(xì)胞以后翻譯成病毒的蛋白，并且遺傳物質(zhì)被復(fù)制，進(jìn)一步可以組裝成新的病毒顆粒從宿主細(xì)胞里釋放。宿主細(xì)胞本來應(yīng)該干正常的工作，現(xiàn)在被綁架來生產(chǎn)病毒，自然就會產(chǎn)生病理反應(yīng)，機(jī)體功能也會發(fā)生改變。所以什么樣的細(xì)胞能夠被病毒感染，很大程度上決定了病毒會導(dǎo)致哪些器官組織出現(xiàn)問題。

看看ACE2表達(dá)譜，可以看到除了肺細(xì)胞，腎臟、腸道、肝以及心血管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞，都表達(dá)ACE2，包括男性生殖腺。所以這樣廣泛ACE2的表達(dá)使得潛在被感染的細(xì)胞很多，因此可以理解病毒會造成多器官病變的病理學(xué)機(jī)理。病毒感染以后，實際上每個細(xì)胞本身還是有固有的免疫的機(jī)制的，可以感知病毒。

在固有免疫系統(tǒng)里面有個非常重要的概念是模式識別，機(jī)體里的每一個細(xì)胞都有一套機(jī)器，專門用來感知是不是有病原體入侵了。不管是新冠病毒還是哪一種病毒，每個細(xì)胞都繼承了一套模式識別系統(tǒng)，使得細(xì)胞可以知道是不是有病原入侵。具體到RNA病毒，至少有四種分子機(jī)器。對于不是學(xué)生物的人來說，我們知道這個概念就好。比如有RIG-I、MDA5等。這些分子機(jī)器試圖檢測細(xì)胞具備哪些病毒的特點。RNA病毒為了復(fù)制，一定會形成RNA的雙鏈結(jié)構(gòu)，正常情況下我們的細(xì)胞里很少有長的RNA雙鏈結(jié)構(gòu)，這樣的結(jié)構(gòu)就會導(dǎo)致這些分子機(jī)器和它進(jìn)行結(jié)合形成多聚體，這些多聚體有酶學(xué)活性，產(chǎn)生了下游信號傳導(dǎo)過程，使得被感染細(xì)胞本身出現(xiàn)了固有抗病毒特性，試圖抑制病毒復(fù)制。

還有各種各樣的機(jī)制，其中很重要的一點，新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞以后，RIG-I或者M(jìn)DA5活化以后就會導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生I型干擾素，這是一個非常重要的抗病毒途徑。I型干擾素的受體幾乎在所有的細(xì)胞上都并表達(dá)，也就是任何一個細(xì)胞都可以接受I型干擾素的信號，從而進(jìn)入一種高度戒備的抗病毒狀態(tài)。I型干擾素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)下游有很多抗病毒基因，比如說有一些是A酶，能夠直接切斷那些長鏈的RNA，自然就不能進(jìn)一步作為模板來復(fù)制，病毒復(fù)制就會受到抑制。

I型干擾素從任何一個細(xì)胞產(chǎn)生，可以作用在它旁邊的細(xì)胞，一個細(xì)胞如果被感染了，它產(chǎn)生這種抗病毒機(jī)制，就會使旁邊的細(xì)胞都處于更高的警戒狀態(tài)，增強(qiáng)抗病毒能力。所以細(xì)胞有模式識別系統(tǒng)使得它本身產(chǎn)生了固有抗病毒機(jī)制。在最開始與病毒搏斗。當(dāng)然這顯然不夠。病毒復(fù)制的速度非常快，那么這個過程中被感染的細(xì)胞也通過像I型干擾素這樣的炎性分子招募其它的更經(jīng)典意義上的免疫細(xì)胞，產(chǎn)生所謂的炎癥。炎癥一詞大家既熟悉又陌生，因為它會在所有疾病的情況里面都會出現(xiàn)，那么炎癥到底是什么？

在病毒免疫反應(yīng)里面，炎癥是那些參與控制病毒、抑制病毒復(fù)制、殺滅病毒感染的免疫細(xì)胞在組織里浸潤的過程。中性粒細(xì)胞有存脂功能，也可以產(chǎn)生很多細(xì)胞因子、趨化因子，招募更多的細(xì)胞。還有自然殺傷細(xì)胞，它可以直接殺傷潛在感染的細(xì)胞。如果把感染的細(xì)胞殺掉，當(dāng)然可以控制感染的過程。大家也注意到各種各樣的黏性細(xì)胞，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞雖然有不同的功能，但可以發(fā)現(xiàn)它們有非常相似的特點，都在產(chǎn)生各種各樣的炎性因子和趨化因子，它們互相之間會招募更多同類的細(xì)胞，同時他們在進(jìn)行抗病毒或者是阻止炎癥反應(yīng)過程中會幫助其它細(xì)胞，所以它們有一個協(xié)同作用，使得那些被病毒感染的細(xì)胞被包裹在這樣一個炎癥的環(huán)境，病毒復(fù)制過程可以被一定程度地抑制。給大家看一個在真實的實驗中觀察到的一開始的炎癥反應(yīng)。這是在一個小鼠的皮膚里發(fā)生的利什曼原蟲的感染，我們可以看到這些綠色細(xì)胞從血管里冒出來，然后游走到聚集的區(qū)域，這是中性粒細(xì)胞浸潤到右下角。5小時之內(nèi)這些細(xì)胞大規(guī)模地聚集過來，它發(fā)生的非常快，它的目的是盡早組織抑制炎癥反應(yīng)，抑制病原的復(fù)制過程。有一點大家可以注意到，這個過程很快，但實際上還缺乏特異性。右下角這個紅色的是利什曼原蟲，而左上角的Beads是在實驗當(dāng)中引入的對照，它并不是有害物，但是會制造非特異性的損傷，也可以產(chǎn)生一開始的炎癥反應(yīng)。那細(xì)胞至少要進(jìn)行損傷的修復(fù)，然后把組織的警戒性提高，看看到底有什么東西發(fā)生問題，進(jìn)而實現(xiàn)抵御病原入侵的目的。所以它很快，但它并不是特異的。有了這種炎癥細(xì)胞，是不是可以控制病毒呢？顯然不是的。

這個道理可以抽象來解釋。如果我們考慮病毒擴(kuò)增是指數(shù)增長，一個細(xì)胞可以產(chǎn)生成千上萬個病毒顆粒，成千上萬個病毒顆粒可以再感染更多的細(xì)胞，然后滾雪球一樣的指數(shù)增長。如果考慮固有抗病毒機(jī)制，也就是某一個被感染的細(xì)胞產(chǎn)生I型干擾素，實際上是線性的過程。一個細(xì)胞頂多把自己病毒的復(fù)制抑制住，它產(chǎn)生的I型干擾素影響周圍的細(xì)胞，但是這是線性的倍增。炎癥反應(yīng)招募了很多細(xì)胞，它們之間有協(xié)同作用，是乘積關(guān)系，比如中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞之間有一個協(xié)同作用，但是追不上指數(shù)的病毒的擴(kuò)增。這里三條曲線可以看到，如果在病毒復(fù)制非常早期地情況下，即病毒還沒有開始復(fù)制時候就產(chǎn)生了很強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，可能病毒就會被抑制，否則病毒的指數(shù)擴(kuò)增會擊穿線性或者乘積性的保護(hù)機(jī)制。因此接下來抗原特異的免疫反應(yīng)很重要。

新冠病毒在肺里開始的指數(shù)擴(kuò)增擊穿了細(xì)胞固有的抗病毒機(jī)制，也不能被炎癥細(xì)胞浸潤給控制住，它向哪兒跑呢？從肺里面出現(xiàn)的病毒，它主要的擴(kuò)散的途徑是通過兩個循環(huán)細(xì)胞，血液循環(huán)細(xì)胞和淋巴循環(huán)細(xì)胞。在生物進(jìn)化過程中，體積比較大的動物用淋巴循環(huán)細(xì)胞來收集組織間液，維持水循環(huán)平衡。它也被獲得性免疫系統(tǒng)用來收集抗原。在圖中可以看到，淋巴循環(huán)的淋巴管分布在各種各樣的組織里，包括肺組織。它通過右心的負(fù)壓使得組織間液被抽進(jìn)淋巴循環(huán)，然后組織間液就會通過淋巴管流經(jīng)淋巴結(jié)，淋巴結(jié)里有很多淋巴細(xì)胞，可以識別潛在的抗原。脾臟是更大的二級淋巴器官，它是通過血液把里面潛在的病原捕獲住，然后讓獲得性免疫系統(tǒng)可以識別。淋巴細(xì)胞大致分為T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。它們從哪兒來？最開始都是從骨髓的造血干細(xì)胞來，B細(xì)胞從骨髓里分化發(fā)育，在脾臟里成熟。T細(xì)胞最開始的前體細(xì)胞也是從骨髓來，但是它在胸腺里進(jìn)行成熟和發(fā)育，而后通過血液循環(huán)進(jìn)入淋巴循環(huán)，在沒有抗原或者病毒來的情況下，它就在血液循環(huán)和淋巴循環(huán)這兩個循環(huán)里周而復(fù)始，試圖尋找潛在可能識別的抗原。如果病毒來了，有一些病毒會進(jìn)入脾臟或者淋巴結(jié)，那么這些細(xì)胞就可以識別它。所以激活淋巴細(xì)胞是固有的免疫機(jī)制以及炎癥反應(yīng)之后非常重要的一個事件。我們進(jìn)一步講講淋巴結(jié)里免疫反應(yīng)是如何發(fā)生的。

這涉及到一個非常重要的細(xì)胞，即樹突狀細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞是一類抗原提呈細(xì)胞，它分布在不同組織里，比如肺和支氣管的上皮細(xì)胞下面就分布著這樣的細(xì)胞，如果病毒來了樹突狀細(xì)胞可以捕獲病毒本身或者被病毒感染的細(xì)胞，從而把病毒的抗原信息捕捉住。這樣的細(xì)胞在被病毒激活或者炎癥反應(yīng)激活以后會順著淋巴管遷徙到淋巴結(jié)里面去。剛才講了病毒本身如果復(fù)制擴(kuò)散也可以通過淋巴管直接進(jìn)入淋巴結(jié)，淋巴結(jié)里也有樹突狀細(xì)胞，它也可以捕獲這些病毒，從而把這些抗原信息提呈出來。樹突狀細(xì)胞捕獲了這些病毒所特有的某些信息，然后把信息傳遞給T淋巴細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞可以對這樣的信息產(chǎn)生反應(yīng)。我們身體里有成千上萬不同種的T淋巴細(xì)胞，每個細(xì)胞只有一種抗原受體，可以識別一種抗原。

這里畫的兩種肉色細(xì)胞，我們就叫它新冠病毒特異T細(xì)胞，它是一開始和識別體其它抗原的細(xì)胞混在一起，免疫反應(yīng)的發(fā)生是讓樹突狀細(xì)胞把新冠特異T細(xì)胞篩選出來，讓它特異活化并參與免疫反應(yīng)。比如新冠病毒感染了，可以識別新冠病毒的T細(xì)胞流經(jīng)肺部淋巴結(jié)，在這里撞上了在呈遞新冠病毒抗原的樹突狀細(xì)胞，這時候它就可以被樹突狀細(xì)胞上面呈遞的新冠病毒特殊的抗原信息所激活。這個過程我們放一個小電影來演示。

白顏色的樹突狀細(xì)胞被表征成帶有新冠病毒的樹突狀細(xì)胞。綠顏色的細(xì)胞就是剛才已經(jīng)被循環(huán)的篩選到的可以特異識別新冠病毒的T淋巴細(xì)胞。這時候會發(fā)生什么呢？這個細(xì)胞和抗原呈遞的樹突狀細(xì)胞會發(fā)生很重要的事件，樹突狀細(xì)胞會用主要組織相容性抗原分子MHC（抗原呈遞的分子）（如圖）把新冠病毒的抗原肽呈遞給綠顏色細(xì)胞.形成T細(xì)胞要進(jìn)行識別的分子復(fù)合物。

每一個T細(xì)胞都會有一種T細(xì)胞受體。什么意思呢？我們叫它克隆。每一個T細(xì)胞只有一種T細(xì)胞抗原受體，它可以識別一種抗原肽和MHC的組合，也就是識別新冠抗原肽和MHC組合的T細(xì)胞受體，不能去識別HIV的抗原肽和MHC組合。一個T細(xì)胞有一個受體，T細(xì)胞受體能夠識別MHC和病毒的抗原肽然后被激活。當(dāng)然這個激活過程還需要很多其它輔助受體，比如具體情況下我們講細(xì)胞毒性T細(xì)胞，它通過CD8殺傷細(xì)胞輔助受體，結(jié)合到MHC上面，這時候產(chǎn)生了很強(qiáng)的激活信號，這個信號就告訴T細(xì)胞應(yīng)該激活了，而一個抗原呈遞細(xì)胞表面可能有很多個抗原肽和MHC的復(fù)合物，很多個T細(xì)胞受體就會被這個過程激活，形成聚集物，產(chǎn)生很強(qiáng)的激活信號， T細(xì)胞就會開始要細(xì)胞增殖。這個增殖我們叫克隆增殖，也就是同樣的細(xì)胞復(fù)制它自己，原來只有一個可以識別病毒抗原的細(xì)胞，現(xiàn)在變成很多個，呈指數(shù)擴(kuò)增。

現(xiàn)在放的是真實的實驗動物體內(nèi)拍的免疫反應(yīng)中T細(xì)胞進(jìn)行的克隆增殖，可以看到這個過程非常快。事實上在成年動物的體內(nèi)幾乎沒有任何其他地方，可以看到這么迅速和大量的細(xì)胞增殖。這就是第一個免疫反應(yīng)過程中產(chǎn)生了指數(shù)增長的效應(yīng)的過程。增殖過程中T淋巴細(xì)胞還要進(jìn)行功能特化，換句話說它得把自己“武裝”起來，它還得能夠控制病毒。它在一個淋巴結(jié)里發(fā)生，要跑到肺里去才能控制最開始病毒感染的地方，它去了前線以后怎么控制病毒的過程呢？用這樣一個模式顯示，不同顏色的細(xì)胞都是被感染的細(xì)胞，已經(jīng)被活化起來的T細(xì)胞到這兒來要殺傷被病毒感染的細(xì)胞。怎么知道誰是被病毒感染細(xì)胞的呢？這個過程和它一開始被樹突狀細(xì)胞活化的生物學(xué)過程是一樣的。感染的細(xì)胞表面也要表達(dá)MHC分子。因為這是一個病毒感染細(xì)胞，病毒細(xì)胞的胞漿里當(dāng)然有病毒制造的病毒蛋白，它被MHC分子提呈出細(xì)胞表面，T細(xì)胞過去被樹突狀細(xì)胞活化時就能識別到病毒肽和MHC的復(fù)合物。

所以在這里只有感染的細(xì)胞才可能會有這樣的呈遞，原則上活化的T細(xì)胞只會殺掉這種被感染的細(xì)胞，從而實現(xiàn)一種特異地清除被感染細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。這個過程使得T細(xì)胞可以特異識別被感染的細(xì)胞，然后特異地向被感染細(xì)胞傳遞殺傷顆粒，從而把這個細(xì)胞殺掉。通過這樣的過程我們可以看到，獲得性免疫反應(yīng)通過淋巴細(xì)胞應(yīng)答，提供了指數(shù)增長效應(yīng)。它和固有的抗病毒機(jī)制，再加上炎癥反應(yīng)放大結(jié)合在一起，使得我們可以追趕在體內(nèi)進(jìn)行指數(shù)擴(kuò)增的病毒。

理想情況下，這個過程使得病毒受到抑制，病毒載量會下降，被感染細(xì)胞變少，機(jī)體開始恢復(fù)。如果一切順利的話，固有抗病毒機(jī)制就會產(chǎn)生，I型干擾素分泌減少，炎癥反應(yīng)會消退,同時我們的組織開始修復(fù)。病毒被清除過程中，它自己也有程序化死亡的過程，這些細(xì)胞由于沒有了病毒抗原就逐漸地消退掉，最終形成記憶T細(xì)胞，這是理想的情況，一次完整的免疫反應(yīng)是：我們被感染，然后產(chǎn)生了獲得性免疫，指數(shù)增長，殺死并清除病毒，最后形成免疫記憶系統(tǒng)，下一次再感染的時候就可以很快地抑制住。

當(dāng)然這是理想情況。病毒復(fù)制很快，可以通過隨機(jī)突變?nèi)ふ摇⒌挚姑庖咝?yīng)及抑制的過程，我們姑且叫它病毒抗T細(xì)胞免疫。病毒有很多手段抵抗免疫過程，很重要的一部分是從抗原識別角度來的。T細(xì)胞為了活化，需要用T細(xì)胞受體識別感染的細(xì)胞或者細(xì)胞上呈遞的病毒編碼抗原肽以及抗原呈遞的MHC分子。

可以想像，任何一個MHC分子所呈遞的病毒的抗原肽都是有限的。抗原肽都是由基因編碼的，病毒進(jìn)行突變可以非常快地把任何一個MHC分子進(jìn)行呈遞的抗原肽突變掉，這樣病毒可以沒有能呈遞的抗原肽，也就是CD8細(xì)胞不會被活化了，這是非常可怕的。另外，所有病毒都能抑制被感染的細(xì)胞表達(dá)MHC，這也是試圖拮抗T細(xì)胞免疫的手段之一。病毒還可以產(chǎn)生很多效應(yīng)，使得機(jī)體的細(xì)胞數(shù)量變少。當(dāng)然最可怕的是病毒變異使得可以被呈遞的抗原肽變得不可被呈遞。

病毒和免疫系統(tǒng)既然是矛和盾之間的關(guān)系，那免疫系統(tǒng)在演化的過程當(dāng)中有什么樣的機(jī)制能夠拮抗病毒的特性呢？這就涉及到MHC的同種異體多樣性。并不是每個人都只有一個MHC，不同人群當(dāng)中可以看到各種不同的MHC分子。

這里列舉了HLA-B類型class1 MHC分子。通過東亞人群和象牙海岸的人不同的MHC分子的頻數(shù)，我們可以看到B52，在東亞人群里大概20%，5個人里有1個是有B52，但是象牙海岸是7%。B46在象牙海岸幾乎找不到，在東亞人群是10%。象牙海岸主要的B型是B53，在東亞人群里一個沒有。這是什么意思？如果病毒變異了，假設(shè)它的抗原肽不得不被B53這樣的MHC分子呈遞，那么東亞人就倒霉了。對于象牙海岸的人來說40%的人是無癥狀或者很輕，這個病毒很容易控制住。相反，如果一個病毒只能通過B46的MHC分子來呈遞它最主要的抗原，東亞人群較象牙海岸更好一些。

我想再說一點MHC同種異體多樣性是“一箭雙雕”。為什么這么說？給定一個MHC分子，你知道它不可能呈遞所有抗原肽，一定得有一個可呈遞的抗原肽的集合，對應(yīng)的T細(xì)胞受體可以識別這個抗原肽和MHC分子的集合。我們可以用一個灰度譜來表示。在可呈遞抗原肽的集合里，一定有一部分是我們自身的抗原肽，它是一個子集。給定一個MHC分子，它就會有類似的自身抗原肽，對應(yīng)了可以和自身抗原產(chǎn)生反應(yīng)的T細(xì)胞受體的子集，這些黑線來表示。這些T細(xì)胞如果天天在血液和淋巴循環(huán)里出現(xiàn)就非常危險，可能造成自身免疫病，于是我們的機(jī)體產(chǎn)生一種負(fù)選擇機(jī)制，把這樣的細(xì)胞從我們的T細(xì)胞受體集合中刪除掉。也就是我們每個人給定一個MHC分子，實際上它潛在可能的TCR集合里有很多缺失。可以想像，對于給定的一個MHC分子，不論是什么病毒一定會找到缺口，它的抗原只是特定的T細(xì)胞受體才可能識別。所以我們種屬里如果只有一種MHC分子那就非常危險。

解決的方式是出現(xiàn)多種MHC分子，這是獲得性免疫系統(tǒng)非常核心的特點--多樣性。不同人之間的MHC分子是不一樣的，以至于我們即使有同樣自身抗原蛋白的集合，我們每個人身體里的T細(xì)胞受體所出現(xiàn)的缺口子集是不一樣的，也就是不會有一個病毒因為全人類T細(xì)胞的識別不夠而徹底的失敗，所以歷史上很難出現(xiàn)某一種病毒把所有人都消滅掉。歷史也證明總是會有人活下來，這種MHC分子的頻數(shù)在不同地域分布很不同，可能是在古時候的某種病毒或者微生物疾病的爆發(fā)導(dǎo)致了某些類型的消失。所以我說它一箭雙雕，既解決了自身抗原可能帶來的抗自身的免疫反應(yīng)，同時解決了不是所有人都對某一種病毒產(chǎn)生極其劇烈的敏感性。

有了這樣的T細(xì)胞反應(yīng)，有了炎癥反應(yīng)，有了細(xì)胞本身固有的免疫機(jī)制，我們可以在一定程度上控制大多數(shù)的病毒感染。所以可以看到，新冠病毒感染早期到晚期可能有很多無癥狀感染者或者癥狀很輕的感染者。我們推測在他的機(jī)體內(nèi)可能發(fā)生這樣的過程，也就是患者確實被病毒感染了，但是炎癥反應(yīng)和T細(xì)胞以及其它獲得性免疫細(xì)胞的反應(yīng)在比較早期就控制住了病毒。如果這個過程被拖的很長，炎癥反應(yīng)太大，細(xì)胞因子產(chǎn)生太多，病毒復(fù)制太厲害，這時候可能機(jī)體就無法代償肺部的呼吸功能，于是出現(xiàn)了重癥或者死亡的病例。

我用T細(xì)胞的免疫反應(yīng)給大家講了固有和獲得性免疫以及如何與毒進(jìn)行斗爭。這里沒有提到T細(xì)胞反應(yīng)的局限性，它依賴于MHC的抗原呈遞。我剛才說MHC細(xì)胞呈遞的抗原肽是從病毒來，病毒得先感染一個細(xì)胞，才能有RNA翻譯產(chǎn)生蛋白。那有沒有什么辦法不讓病毒跑到細(xì)胞里去呢？我們的機(jī)體當(dāng)然有這樣的機(jī)制，主要就是依靠抗體聚集的過程。抗體分子可以游離于細(xì)胞之外，它可以和病毒結(jié)合，從而阻斷它與細(xì)胞受體結(jié)合，使病毒被拒之門外的阻斷過程我們稱之為中和。抗體到底怎么產(chǎn)生呢？這個電影顯示病毒被中和的過程。另外抗體還可以產(chǎn)生抵御效應(yīng)，包被細(xì)菌，使它被吞噬細(xì)胞吞掉，也就不能起感染的作用。

抗體通過B細(xì)胞產(chǎn)生，如上圖，紫顏色的是指B細(xì)胞產(chǎn)生一種抗體，藍(lán)顏色是產(chǎn)生另外一種抗體，像T細(xì)胞一樣，每一種B細(xì)胞也只產(chǎn)生一種抗體，病毒來了能夠識別這種病毒的B細(xì)胞識別病毒以后，它就可以被激活。抗體分子是一個由四個鏈組成的分子，它有兩個輕鏈、兩個重鏈。輕鏈和重鏈的N端都是在不同抗體之間，序列非常不同的地方，我們叫它可變區(qū)，這個地方?jīng)Q定了這個抗體分子和什么樣的抗原可以結(jié)合，它到底是識別新冠病毒還是識別舊冠病毒。它的不變的區(qū)域，即除了N端可變區(qū)之外其他的不變的區(qū)域，我們叫它恒定區(qū)，它決定了抗體分子到底能夠產(chǎn)生什么樣的免疫應(yīng)答。為什么機(jī)體里能夠產(chǎn)生不同的抗體分子，原來未來論壇也有老師講過這個話題， B細(xì)胞之所以能夠產(chǎn)生不同的抗體，是因為基因組里編碼抗體分子重鏈和輕鏈的基因區(qū)域被拆成很多小片段，如下圖所示藍(lán)色綠色和紅色。

這樣的區(qū)域在細(xì)胞發(fā)生的過程中，也就是在機(jī)體骨髓里形成B細(xì)胞的過程中，每個B細(xì)胞從該區(qū)域基因組里挑出一些小片段，組成一個V（D）J的N端的抗體分子，使得每個細(xì)胞可以產(chǎn)生不同的抗體。比如這兒，對于某種B細(xì)胞來說，它組成的抗體恰恰可以識別某一種抗原比如新冠病毒。那么它就會激活，它激活之后和T細(xì)胞一樣克隆增殖，有個指數(shù)增長，同時它要分化，獲得它的效應(yīng)功能。對于B細(xì)胞來說獲得效應(yīng)功能就變成漿細(xì)胞，能夠大規(guī)模產(chǎn)生抗體。抗體釋放到血液里，分布到血液里，進(jìn)入到組織里，可以和病毒結(jié)合，通過剛才講的兩種方式，要么阻斷了病毒和細(xì)胞的吸附，要么把病毒帶到某種有清除功能的（比如吞噬功能）細(xì)胞里，然后把它消滅掉，而實現(xiàn)免疫保護(hù)的作用。

如果僅僅是B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體，這個簡單的過程產(chǎn)生的往往抗體不足以和病毒進(jìn)行緊密地結(jié)合，或者說一開始產(chǎn)生機(jī)體免疫反應(yīng)產(chǎn)生的抗體，親和力不夠高。最后希望能夠以最高效率抵抗病毒的抗體，我們把它叫做高親和力的抗體，它的產(chǎn)生過程是有一個專門的組織結(jié)構(gòu)來完成的，下面看看這個過程到底怎么發(fā)生的。

這個過程發(fā)生在二級淋巴器官。下圖是它的模式圖。

這個模式圖顯得很亂，有很多種細(xì)胞，實際它的原理非常簡單和容易理解。試想新冠病毒抗原來了，樹突狀細(xì)胞會把這樣的抗原帶給T細(xì)胞，把T細(xì)胞活化，T細(xì)胞活化以后有一類T細(xì)胞，不是剛剛講的CD8 T細(xì)胞而是CD4 T細(xì)胞就到達(dá)了B細(xì)胞要被活化的地方，等著準(zhǔn)備和B細(xì)胞進(jìn)行作用。而B細(xì)胞像剛才講的一樣，可以直接識別病毒的抗原，它活化以后就可以直接和T細(xì)胞發(fā)生作用，那什么是T細(xì)胞和B細(xì)胞的相互作用呢？事實上是B細(xì)胞一開始它的表面表達(dá)著單克隆抗體，既是抗原識別的受體，也是一個內(nèi)吞受體，它和新冠病毒的抗原結(jié)合了以后，就把這個抗原內(nèi)吞到B細(xì)胞內(nèi)部然后把抗原所產(chǎn)生的肽段呈遞到二型MHC分子的表面然后就放到了B細(xì)胞表面，這時肽和MHC的復(fù)合物就可以被CD4細(xì)胞上面的T細(xì)胞受體識別，這個T細(xì)胞也是被樹突狀細(xì)胞用同樣的抗原活化起來，所以這個T細(xì)胞和B細(xì)胞之間還是抗原特異的相互識別，這個識別使得T細(xì)胞就給B細(xì)胞傳遞了一些生化信號，這些信號使得B細(xì)胞可以大規(guī)模的增殖和分化成抗體生成細(xì)胞的過程。這些信號還有一件非常重要的事情，就是功能性抗體，T細(xì)胞產(chǎn)生了很多細(xì)胞因子，使得B細(xì)胞可以進(jìn)行抗體的類型轉(zhuǎn)換。什么意思？T細(xì)胞產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子，比如γ干擾素或者IL-4，它就告訴B細(xì)胞把抗體的類型換一下，這是什么意思？因為同一個B細(xì)胞盡管是克隆性的抗原受體，但是它和抗原結(jié)合的V（D）J序列不變，但是它的抗體不變區(qū)域可以有好多種不同的類型，依賴于它和T細(xì)胞相互作用的收到的細(xì)胞因子的信號不同，這個B細(xì)胞的后代還是識別同樣的抗原，但可產(chǎn)生不同類型的子代。比如，一開始都是產(chǎn)生IgM抗體，后來識別同樣的抗原，有的就變成可以產(chǎn)生IgG、IgA的，IgA和IgG對于新冠病毒來說，可能是最重要的，因為IgG效應(yīng)功能比較強(qiáng)，可以分布到各種各樣的組織里。而IgA有一點很獨特的地方，它形成了二聚體的時候可以轉(zhuǎn)運到細(xì)胞黏膜表面，也就是說呼吸道黏膜表面、消化道黏膜表面，病毒最開始進(jìn)入機(jī)體的時候總是在黏膜表面，如果這里有特異抗體的分子濃度比較高就可以阻斷病毒入侵。所以這也是理想情況進(jìn)行疫苗設(shè)計，產(chǎn)生足夠高的IgA抗體可能更有效果。

B細(xì)胞和T細(xì)胞相互作用，B細(xì)胞收到信號，進(jìn)行類型轉(zhuǎn)換同時開始增殖，接下來就進(jìn)入生發(fā)中心，在這里B細(xì)胞又干了另一件很神奇的事情，它不停地增殖，同時它還要在它和抗原結(jié)合的抗體分子部位得DNA區(qū)域引入隨機(jī)突變。大家可以想一下，如果在編碼區(qū)引入隨機(jī)突變肯定導(dǎo)致氨基酸序列改變，使得這個抗體分子和原來抗原結(jié)合的緊密程度不一樣。這個發(fā)生過程又是B細(xì)胞進(jìn)行增殖的過程，那可以想象這個B細(xì)胞產(chǎn)生的子代可能獲得這個抗體分子和原來抗原結(jié)合的緊密程度就不一樣了。于是乎潛在可能出現(xiàn)那些結(jié)合力高以及結(jié)合力低的抗體分子，機(jī)體需要一種篩選的方式把產(chǎn)生結(jié)合力高的抗體分子的B細(xì)胞篩選下來，讓它產(chǎn)生抗體。這個過程在生發(fā)中心里由T細(xì)胞實現(xiàn)。實現(xiàn)得過程和之前差不多，不同的B細(xì)胞的抗體分子，和原來抗原結(jié)合的緊密程度不一樣，于是獲取這個抗原，把它再呈遞給T細(xì)胞的能力就不一樣了。在這個電影里所顯示的生發(fā)中心，這里面紅色細(xì)胞是生發(fā)中心的B細(xì)胞，綠色細(xì)胞是這里面的T細(xì)胞，看它跑的很快，實際上這些B細(xì)胞都在和T細(xì)胞進(jìn)行抗原特異的相互作用。T細(xì)胞知道哪個B細(xì)胞給他呈遞的抗原多，就傳遞給它更多的信號，而那些收到更多信號的B細(xì)胞，最終會變成特別有能力產(chǎn)生抗體，以及長壽漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。只有在競爭過程中親和力比較高的細(xì)胞才更又可能成為記憶B細(xì)胞和長壽漿細(xì)胞。這就是機(jī)體如何能力產(chǎn)生出來高親和力，而且持久的產(chǎn)生抗體的細(xì)胞免疫學(xué)的過程。當(dāng)然我們希望新冠病毒感染的時候我們機(jī)體的生發(fā)中心的反應(yīng)，輸出的就是那些能活下去活的很長的、高親和力的，可以中和新冠病毒的抗體。

當(dāng)然，是不是能夠中和一個抗原，這件事不是一個免疫系統(tǒng)細(xì)胞反應(yīng)能決定的，這是隨機(jī)的過程。新冠病毒畢竟太新了，我們所知道的知識相當(dāng)比較少。

以HIV為例，可以看到一個一個HIV的gp120的抗原，可以有千百個不同的抗體，這些抗體都可以和抗原之間非常緊密的結(jié)合，都經(jīng)歷過生發(fā)中心的篩選，但是這里真正有用或者真正有中和能力的就是這些有顏色的結(jié)合部位的抗體，藍(lán)色、綠色、紅色，只有那個抗體和這個部位結(jié)合才能阻斷病毒和它被感染細(xì)胞的黏附。在新冠病毒上相信也是同樣，只有一少部分的抗體是有中和活性的抗體。免疫系統(tǒng)本身不可能知道哪個抗體有中和活性，只可能知道哪個抗體可能讓B細(xì)胞和抗原結(jié)合的更緊密。這一點實際上是我們用頭腦需要幫助免疫系統(tǒng)，至少讓它產(chǎn)生中和抗體更快更多更持久，這就是疫苗的意義。

通過抗病毒疫苗，原則上既可以制造引入T細(xì)胞或者CD8 T細(xì)胞、殺傷T細(xì)胞作用的疫苗，也可以試圖促進(jìn)中和抗體反應(yīng)的疫苗，或者是兩個兼顧。從剛才描述的抗體怎么阻斷病毒以及CD8如何殺傷感染細(xì)胞的角度，顯然最理想是有中和抗體疫苗。能不能產(chǎn)生中和抗體呢？這個領(lǐng)域現(xiàn)在發(fā)展太快，我準(zhǔn)備這次講座過程中，前天晚上還在讀新出現(xiàn)的一些文章，我現(xiàn)在只引兩篇，一篇是清華大學(xué)張林琦老師的工作，在恢復(fù)期病人的身體里去分離可能產(chǎn)生中和抗體的B細(xì)胞。另外一個已經(jīng)發(fā)表的工作是第三軍醫(yī)大學(xué)的葉麗林老師發(fā)表的。這些有限的，已經(jīng)發(fā)表的結(jié)果令人鼓舞的是康復(fù)病人血中確實可以分離到能夠特異結(jié)合RBD或者細(xì)胞吸附最有用的Spike蛋白部位的，結(jié)合RBD中和抗體的B細(xì)胞。這只是說我們能夠分離到這種B細(xì)胞，并不意味著我們機(jī)體里有非常多這樣的B細(xì)胞，這還是要將來去看，至少有可能我們可以產(chǎn)生中和抗體的疫苗。

談到疫苗，在我們描述現(xiàn)在疫苗的各種不同路線之前，有必要回顧一下人類疫苗發(fā)展的歷史的里程碑。大家耳熟能詳?shù)目隙ㄊ亲铋_始人類與天花搏斗的過程，花了幾百年的時間，從中國出現(xiàn)的人痘法，以及外國的“牛痘”法，到1979年徹底消滅掉天花。這個過程顯然我們沒有太多免疫學(xué)的知識，事實上因為有了這樣的實踐才使得我們開始問問題，為什么我們機(jī)體能夠產(chǎn)生這樣的免疫反應(yīng)，才有了今天免疫學(xué)。如果按照現(xiàn)代免疫學(xué)概念的建立，上世紀(jì)60年代之后發(fā)現(xiàn)了B細(xì)胞、T細(xì)胞，建立了克隆選擇學(xué)說，才有了現(xiàn)在的免疫學(xué)。這之前我們消滅天花的方法已經(jīng)實現(xiàn)了。而且，另外值得說的是50年代已經(jīng)有方法可以抵抗脊髓灰質(zhì)炎，猶太裔的美國科學(xué)家SALK，他在50年代的時候開始用細(xì)胞來培養(yǎng)病毒的方法，他針對脊髓灰質(zhì)炎開發(fā)了滅活疫苗是有效的。同時代，俄羅斯裔科學(xué)家SABIN開發(fā)了減毒脊髓灰質(zhì)炎活疫苗，我國著名疫苗學(xué)家顧方舟老先生從蘇聯(lián)引了種，在我國用了減毒的脊髓灰質(zhì)炎疫苗，到現(xiàn)在基本上可能除了阿富汗一帶，世界上別的地方脊髓灰質(zhì)炎都已經(jīng)消滅了。有意思的是在這個發(fā)生的過程當(dāng)中，當(dāng)然也沒有什么現(xiàn)代意義的免疫學(xué)知識。那時候由于脊髓灰質(zhì)炎每年的爆發(fā)，不管是中文還是英文世界大家都在問是不是今年就有疫苗呢？我覺得這跟我們今天在問，是不是今年底我們就有新冠的疫苗有非常類似之處。
在有現(xiàn)代免疫學(xué)之前，影響人類最重要的兩大傳染病，在不知道B細(xì)胞、T細(xì)胞之前就已經(jīng)可以控制住了。我想說的是，我們的免疫系統(tǒng)其實是很強(qiáng)大的，屁股上、胳膊上扎一針，它還真是可以管用的，是可以產(chǎn)生免疫反應(yīng)，可以控制病毒，所以對于沒有學(xué)生物的朋友們不要太焦慮。我也想強(qiáng)調(diào)一點，就是有了現(xiàn)代免疫學(xué)知識，我們確實可以對非常棘手的一些病原，制造非常有效的病毒。

簡單舉個例子，腦膜炎乃瑟菌B，確確實實用現(xiàn)代免疫學(xué)的知識才實現(xiàn)的有效疫苗，因為這個細(xì)菌非常奇怪，它不像其他的腦膜炎球菌多糖是有免疫性的，它是打不出來對它的多糖的抗體。人們后來發(fā)現(xiàn)它的多糖包被和人胚胎發(fā)育當(dāng)中腦子里面的一種脂質(zhì)非常相似，所以可能機(jī)體里能夠產(chǎn)生這種抗體的B細(xì)胞都被抑制刪除掉了，就不產(chǎn)生這樣的抗體。后來用反向疫苗學(xué)的方法，把這個細(xì)菌的全基因組測了序，在里面預(yù)測出來有多少可能在表面上所表達(dá)的蛋白，差不多600個，把每個單獨克隆出來，純化出來，接種在小鼠體內(nèi)，然后分離它的血清，看哪一個能夠產(chǎn)生抗體，可以在細(xì)菌的表面暴露，然后再看能夠和這些抗原結(jié)合的抗體，哪些可以殺滅病菌的。最后篩選到3到4個抗原，形成復(fù)合的疫苗，通過兩次注射，確實可以在人體里實現(xiàn)87%的保護(hù)，已經(jīng)很理想了，在2013年獲批。這實際上是非常成功的通過現(xiàn)代免疫學(xué)的知識，對免疫系統(tǒng)的理解而實現(xiàn)的疫苗保護(hù)。這個過程可以看到它還是很漫長，很費勁的。

我們可以像結(jié)束天花、結(jié)束脊髓灰質(zhì)炎那樣簡單易行的方式，還是要經(jīng)過這樣復(fù)雜的方式，才能獲得新冠疫苗的結(jié)果呢，我覺得這個答案顯然我們還不知道。我們現(xiàn)在已經(jīng)有的疫苗的努力方向有哪些？截至4月30日Nature上總結(jié)的全世界范圍的疫苗工作大概一百多個研究，大致可以歸為八類。

一類，是最古老的減毒活疫苗，現(xiàn)在工作的人相對比較少，它的基本原理就是像天花和脊髓灰質(zhì)炎一樣，用自然方法或者誘導(dǎo)方式使得病毒產(chǎn)生某些突變或者利用一種長的很像但不是同樣的病毒，比如牛痘或者馬痘的抗原，這樣使得免疫系統(tǒng)可以識別抗原，但是我們的機(jī)體不會得很嚴(yán)重的疾病，從而實現(xiàn)免疫保護(hù)。另一類是滅活全疫苗，中國的中科生物已經(jīng)做完一期臨床實驗，用化學(xué)或者物理的方式把病毒徹底滅活掉，不會再產(chǎn)生復(fù)制，不再產(chǎn)生疾病了，但是有它的抗原信息，還可以被樹突狀細(xì)胞識別，還可以激活B細(xì)胞，從而使得人產(chǎn)生免疫反應(yīng)。離開了原來的病毒，可以把新冠病毒里面的抗原信息用活病毒載體來表達(dá)，然后打到機(jī)體里，使得這樣的活病毒在細(xì)胞里進(jìn)行復(fù)制，產(chǎn)生抗原，提呈給免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生免疫反應(yīng)。也可以用不可復(fù)制的載體來表達(dá)新冠病毒的抗原，使得機(jī)體產(chǎn)生這樣的反應(yīng)。這個過程還是要經(jīng)歷一次表達(dá)的過程。

還可以直接把新冠病毒的抗原編碼序列以DNA形式或者mRNA形式注入，以DNA形式需要基因槍，DNA需要進(jìn)入細(xì)胞，到細(xì)胞核里面，然后轉(zhuǎn)錄出來mRNA然后翻譯成蛋白，這樣的蛋白再提呈到免疫系統(tǒng)里產(chǎn)生免疫反應(yīng)，或者mRNA直接進(jìn)入細(xì)胞，在胞漿里直接翻譯病毒蛋白，產(chǎn)生免疫反應(yīng)。最后還有直接把抗原給機(jī)體注射，亞單位蛋白疫苗，就是，在體外重組出來新冠病毒的S蛋白然后注射到機(jī)體里，樹突狀細(xì)胞就會去吞噬，B細(xì)胞會去識別，進(jìn)而產(chǎn)生T細(xì)胞或者B細(xì)胞免疫反應(yīng)。還可以用類病毒顆粒，新冠病毒的蛋白被表達(dá)像病毒顆粒的表面，這樣的結(jié)構(gòu)，易于刺激免疫系統(tǒng)，使得它認(rèn)為這是一個外來的潛在的像病毒一樣的東西，產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，但是它里面沒有遺傳物質(zhì)，所以叫類病毒顆粒。這些不同的疫苗路線，有哪些優(yōu)劣呢？我覺得顯然現(xiàn)在100多種世界各地的實驗在嘗試所有不同的方向，潛在的可以大致把它們總結(jié)，根據(jù)他們免疫反應(yīng)的不同，總結(jié)如下，我們考慮它的相對安全性以及免疫原性，是不是能夠產(chǎn)生中和抗體，有沒有IgA，它是不是能夠分布到黏膜的表面，它有多持久，以及它對CD8的應(yīng)答刺激作用，如圖。

打星號的是指可能現(xiàn)在還沒有樣的疫苗是真正用類病毒顆粒或者DNA和RNA被臨床審批過的，但是是潛在可以進(jìn)行實驗的。其他都是有其他傳染病是用的，比如亞單位疫苗，乙肝疫苗就是最明顯的例子。
安全性來說減毒活疫苗相對來說最不安全，畢竟是活疫苗，取決于它突變多少，有可能突變回程野毒株，這不是不可能的事情。當(dāng)然歷史至少在脊髓灰質(zhì)炎病毒和天花上有實踐，實踐上是可行的，只有通過實驗才能夠知道。免疫原性是說到底產(chǎn)生多強(qiáng)的免疫反應(yīng)，世界永遠(yuǎn)都是這樣，可能最不安全的也是效果最強(qiáng)的。減毒活疫苗，如果看已經(jīng)能夠在歷史上的疫苗，減毒活病毒所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)總是最強(qiáng)。亞單位疫苗，它的免疫原性相對而言比活病毒差得多。針對新冠病毒來說，現(xiàn)在除了滅活病毒以及減毒活病毒疫苗，它是整個病毒打到體內(nèi)，其他都還在直接針對S蛋白，主要是因為S蛋白是吸附蛋白，產(chǎn)生的中和抗體可能能夠去阻斷這樣的免疫反應(yīng)。所以從是不是能夠產(chǎn)生中和抗體。原則上所有的疫苗路線都可以產(chǎn)生中和抗體，當(dāng)然產(chǎn)生中和抗體的滴度的高低，特別是有多持久，可能越是活病毒越可能產(chǎn)生更持久的免疫反應(yīng)。針對IgA來說，從它對于保護(hù)黏膜更重要這一點來說，減毒活疫苗如果取決于它的給藥途徑，它很可能可以產(chǎn)生比較高濃度的IgA，但是也不一定，其他的我不知道臨床試驗將來他們做免疫原形測試的時候，IgA是不是一個終點。CD8的應(yīng)答，免疫反應(yīng)過程中它是非常重要的一部分免疫反應(yīng)，如果僅僅有抗體，你必須在比較早期進(jìn)行阻斷，如果開始有了病毒感染，還是需要有CD8應(yīng)答。一個完善的疫苗如果能加入CD8的部分，當(dāng)然是最理想。減毒活疫苗，它的效果往往潛在的可能會更好，但一部分原因是它肯定會激活CD8應(yīng)答。而亞單位疫苗可能激活CD8應(yīng)答的能力就會差一些。
預(yù)測哪個是最有可能成功的，最有效的，現(xiàn)在為時尚早。發(fā)表文獻(xiàn)的中可以看到追蹤免疫反應(yīng)，追蹤綜合抗體，或者抗體免疫反應(yīng)也就是到三個星期、一個月的情況。康復(fù)的病人，他的病毒載量會下降，會產(chǎn)生IgM型的抗體，類型會轉(zhuǎn)化成IgG，會出現(xiàn)中和抗體。但也有研究顯示，雖然能產(chǎn)生中和抗體，但中和抗體滴度并不高，這可能需要更廣泛的病人研究才能知道。他之所以康復(fù)是不是因為這個中和抗體也沒有完全定論。最有可能中和抗體是幫助他康復(fù)的重要因素，這樣的中和抗體到底能夠有多持久現(xiàn)在也不明確。

前些日子大家討論比較多的抗體依賴的感染加重效應(yīng)或者ADE，在其他冠狀病毒里顯然是存在的，還有登革熱等，其他的并病毒里。在新冠病毒是怎么樣呢？現(xiàn)在也是懸而未決的需要進(jìn)一步研究的問題。原則上說，即使是中和抗體也可以產(chǎn)生ADE效應(yīng)。新冠病毒還有一點，免疫學(xué)角度來說，特別有意思的一點，可能告訴我們很重要的信息，就是兒童的無癥狀免疫應(yīng)答，好像兒童的無癥狀比例特別高，兒童產(chǎn)生的免疫反應(yīng)有什么特殊性，或者特別有效的免疫反應(yīng)，還是有一種免疫反應(yīng)在成年、老年之后是有病理作用的而兒童當(dāng)中沒有，這是一個非常重要的懸而未決的要盡快的弄清楚。
有疫苗之前，我們試圖用一些治療方法，也有很多臨床試驗，我就不詳述了。剛才我們講從早期到晚期，從輕癥到重癥，從可代償?shù)绞Т鷥數(shù)那闆r下，里面有一個重要的因素是炎癥反應(yīng)的強(qiáng)烈程度，不停有病毒在復(fù)制，不停的有病毒感染，細(xì)胞在死亡，不停有炎癥細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的時候，所以我們叫細(xì)胞因子風(fēng)暴，使得整個體系平衡被打破到一種無法挽回的地步。對于病人整體來說，盡管很多病毒可能將來你的免疫反應(yīng)還可以把它清除，但是你已經(jīng)活不下去了。也有重要的臨床實驗，在試圖用免疫干預(yù)的措施，比如托珠單抗來抑制、打斷不停地滾雪球的炎癥反應(yīng)，試圖能夠維持這個病人有足夠長時間，允許更健康免疫反應(yīng)能夠清除病毒，把失代償過程拽回到可緩解的免疫反應(yīng)過程當(dāng)中，也是目前很重要的一種嘗試。用恢復(fù)期病人血清進(jìn)行治療，現(xiàn)在臨床試驗，也是由于我們畢竟只是幾個月的時間，下結(jié)論還為時尚早。但的確已經(jīng)有很多基于能夠用血清治療，可能有治療效果的理論，在開發(fā)單克隆抗體以及其他阻斷病毒和細(xì)胞進(jìn)行相互作用的治療方式。

小結(jié)一下，理想情況下我們產(chǎn)生的反應(yīng)最好是適度的炎癥，然后過程中可以產(chǎn)生足夠強(qiáng)的中和抗體，足夠強(qiáng)的CD8的T細(xì)胞應(yīng)答，不是只是某一種，我們能夠恢復(fù)從一個炎癥反應(yīng)，回到可緩解，不會失代償?shù)倪M(jìn)程，然后形成持久的免疫。最理想情況是大多數(shù)人都是這樣，如果某個人實現(xiàn)不了，希望通過疫苗手段幫助每個人的免疫系統(tǒng)達(dá)到這種情況，這大致就是我想和大家享的。
在我結(jié)束之前我想講一個我自己的觀察。當(dāng)我回顧歷史上那些大的瘟疫發(fā)生的時候，和今天還有一個非常不一樣的地方，除了科學(xué)知識不一樣，是信息流通的不一樣。今天我們處于一種信息爆炸，每一天都在聽到有多少人又感染了，有多少人去世了，或者這樣那樣的問題，使得我們處于持久的焦慮狀態(tài)。可能對于不直接研究免疫反應(yīng)的朋友，尤其是感到無助。頭緒太多，每個人都在問各種各樣的問題。一定程度上這樣的好奇是有好處，如果變得非常焦慮的話，從研究免疫角度，持久的焦慮是免疫抑制，可能使你對新冠病毒的潛在易染性更高。

我們國家武漢封城的過程中，我正好在休假，由于WHO宣布這次作為國際衛(wèi)生事件，使得我當(dāng)時的行程不得不發(fā)生改變，我不得不去一個地方，是一個非常美麗的地方，智利的Patagonia，那里有個湖叫做Lago Sarmiento。這里有意思的是1834年6月9號，達(dá)爾文本人走到了這個地方，在這兒寫下了日記，描述了這里的山川河湖還有動物。我當(dāng)時讀到這里，感慨自己能Follow the flow（因禍得福，追隨達(dá)爾文的腳步看到如此美景）… 所以，不必太焦慮，可能是我們保護(hù)自己免疫系統(tǒng)的一個要處。
今天我就和大家分享到這里。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的颜宁、张文宏等对话免疫学家祁海：新冠病毒的免疫征途的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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