圖片來源@視覺中國

　　文丨動脈網(wǎng)

　　2020 年 6 月 6 日，南京傳奇生物登陸美國納斯達(dá)克資本市場，上市首日股價上漲 60.8%，總市值飆升至近 48 億美元。招股說明書顯示，傳奇生物正在全力推動商業(yè)化進(jìn)展較快的 CAR-T 藥物 LCAR-B38M / JNJ-4528 的全球臨床試驗，并計劃于 2020 年下半年向 FDA 提交 JNJ-4528 適用于多發(fā)性骨髓瘤的治療生物制品許可申請。

　　6 月 9 日晚間，藥明巨諾宣布已完成總額為 1 億美元的B輪融資，CPE、未來資產(chǎn)、華潤正大生命科學(xué)基金、元禾控股入局，原有投資方紛紛繼續(xù)加持。藥明巨諾表示，本輪融資所募集資金會用于持續(xù)推動領(lǐng)先產(chǎn)品 JWCAR029 (靶向 CD-19 CART 產(chǎn)品)的臨床研究、進(jìn)一步擴(kuò)充研發(fā)管線和商業(yè)化準(zhǔn)備以支持新產(chǎn)品上市。

　　傳奇生物、藥明巨諾接連在資本市場再下一城，加之今年以來多個免疫細(xì)胞治療藥物陸續(xù)獲批開展臨床試驗，國內(nèi)創(chuàng)新藥企在一波三折的免疫細(xì)胞治療藥物商業(yè)化嘗試中斬獲成功，似乎已經(jīng)近在咫尺。

　　免疫細(xì)胞又稱白細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞外、K淋巴細(xì)胞、NK 淋巴細(xì)胞等四類）和各種吞噬細(xì)胞。其中，淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的基本成分，在體內(nèi)分布廣泛，受抗原刺激而活化，通過分裂增殖發(fā)生特異性免疫應(yīng)答。免疫細(xì)胞治療，是指通過體外培養(yǎng)、增殖、激活，回輸體內(nèi)即可誘導(dǎo)自體抗異物免疫應(yīng)答，從而源源不斷產(chǎn)生抗異物的物質(zhì)。早期研究表明，有殺傷腫瘤細(xì)胞作用的T細(xì)胞經(jīng)激活后在體內(nèi)大多數(shù)變?yōu)橛洃浖?xì)胞儲存在淋巴組織內(nèi)，可以為徹底清除腫瘤細(xì)胞和防治轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)提供長期保護(hù)。

　　激活人體免疫系統(tǒng)來對抗惡性腫瘤的嘗試，人類已經(jīng)進(jìn)行近半個世紀(jì)。據(jù)復(fù)星凱特總裁王立群博士所著《CAR-T 和免疫細(xì)胞腫瘤治療》介紹，到 20 世紀(jì) 80 年代，科學(xué)界開始努力尋找特異性更強(qiáng)的腫瘤過繼性細(xì)胞治療方法，開啟了眼下這一輪的免疫細(xì)胞治療研究熱潮。

　　通過對T細(xì)胞功能的研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞需要同時識別目標(biāo)細(xì)胞表面上兩個關(guān)鍵的分子作用路徑（即T細(xì)胞表面受體與結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合，及T細(xì)胞表面共刺激因子受體與腫瘤細(xì)胞共刺激性配體結(jié)合）才能發(fā)揮殺傷作用，由此奠定現(xiàn)代免疫細(xì)胞治療藥物開發(fā)的理論基礎(chǔ)。

　　監(jiān)管規(guī)則引爆免疫細(xì)胞治療藥物開發(fā)，商業(yè)化仍處于早期

　　在我國，各類機(jī)構(gòu)從事細(xì)胞治療的歷史并不短。截至 2020 年 5 月末，中國臨床試驗注冊中心、藥物臨床試驗登記與信息公示平臺共錄入 295 項免疫細(xì)胞治療臨床試驗，其中，有 27 個項目屬于經(jīng)國家藥品審評中心許可或者默許開展的藥物臨床試驗。

　　2018 年以前，公開的免疫細(xì)胞治療試驗大多為只需要經(jīng)過醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理審核的研究者發(fā)起的探索性臨床研究。這些研究對注冊臨床試驗具有指導(dǎo)意義，并且代價更低，但受制于合規(guī)性的考量，以新藥注冊申報為目的的免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗真正爆發(fā)是在現(xiàn)行監(jiān)管規(guī)則明確之后。

　　截至 2020 年 5 月末，國內(nèi)獲批進(jìn)入臨床試驗的免疫細(xì)胞治療藥物項目 （數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)整理）

　　2017 年 12 月，國家藥品監(jiān)督管理局頒布《細(xì)胞治療用產(chǎn)品的研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）明確要求，當(dāng)細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗階段時，應(yīng)遵循《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的要求開展臨床試驗。也就是說，申請人應(yīng)按照相關(guān)要求提交新藥首次臨床試驗申請和申報資料，如此一來，國內(nèi)的細(xì)胞治療藥物注冊申報監(jiān)管開始與國際接軌。此后，免疫細(xì)胞治療藥物 IND 申報出現(xiàn)井噴。

　　一般而言，臨床試驗的研究內(nèi)容原則上應(yīng)包括臨床安全性評價、藥代動力學(xué)研究、藥效學(xué)研究、劑量探索研究和確證性臨床試驗等。由于細(xì)胞治療產(chǎn)品具有非常特殊的生物學(xué)特性，在臨床試驗研究中，往往需要采取不同于其他藥物的臨床試驗整體策略，包括通過特定的手術(shù)措施、給藥方法或聯(lián)合治療策略來進(jìn)行給藥，這無疑給制定統(tǒng)一的免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)增加了難度。

　　不過，動脈網(wǎng)從國內(nèi)最大的臨床 CRO 服務(wù)機(jī)構(gòu)泰格醫(yī)藥了解到，目前國內(nèi)需求臨床 CRO 服務(wù)的臨床試驗項目較少，前者通常被用來滿足面臨相對緊急的臨床試驗需求，包括受試者招募在內(nèi)。隨著細(xì)胞治療商業(yè)化的持續(xù)升溫，臨床 CRO、CDMO 等新藥研發(fā)的第三方服務(wù)機(jī)構(gòu)紛紛開始布局這一領(lǐng)域的服務(wù)

　　CD19 靶點最熱，國內(nèi)研發(fā)企業(yè)以工藝換成本

　　通過對截至 2020 年 5 月 31 日的共計 27 項獲批進(jìn)入新藥臨床試驗的免疫細(xì)胞治療項目進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前 CD19 仍然是最熱門的免疫細(xì)胞治療藥物靶點。支撐這一現(xiàn)象的是底層的技術(shù)邏輯，即B系急性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤是由B細(xì)胞惡性增殖造成的，表面都帶有B細(xì)胞的特異性蛋白 CD19，后者不在其他任何非B系的細(xì)胞中表達(dá)，這使得 CD19 成為了比較理想的驗證靶點。

　　國內(nèi)獲批免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗的靶點和階段分布 （數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)整理）

　　不管在探索性臨床研究階段還是在商業(yè)化開發(fā)中，以 CD19 的 CAR-T 技術(shù)都展現(xiàn)出了廣泛應(yīng)用于臨床惡性腫瘤治療的極大潛能。

　　2014 年，Kite 公司從美國國立癌癥研究中心 KTE-C19 技術(shù)，著手開展代號為 Zuma-1 的 CAR-T 藥物臨床試驗，適應(yīng)癥為對復(fù)發(fā)/難治性的彌漫性大B淋巴瘤。當(dāng) II 期臨床試驗入組接受治療的 101 位受試者中，有 82% 的患者獲得客觀緩解，其中 52% 的患者獲得了完全緩解。相比傳統(tǒng)療法下該種疾病7% 的完全緩解率，和 6.3 個月的中位生存期，CAR-T 技術(shù)的臨床價值不言而喻。

　　次年，跨國藥企諾華(Novartis)公司啟動代號為 CTL-019 的 CAR-T 細(xì)胞治療藥物注冊臨床試驗，同樣靶向靶向 CD19，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性兒童急性淋巴細(xì)胞白血病，共入組 63 位患者。在諾華公司向 FDA 遞交的臨床試驗結(jié)果中，有 52 位患者獲得緩解，其中 40 位患者達(dá)到了完全緩解。

　　2017 年 8 月，諾華公司旗下商品名為 Kymriah 的 CTL019 獲批上市，成為全球首款 CAR-T 治療藥物。同年 10 月，Kite 公司旗下商品名為 Yescarta 的 KTE-C19 拿下 FDA 的第二張免疫細(xì)胞治療藥物批件，首期適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性的彌漫性大B淋巴瘤。動脈網(wǎng)從業(yè)內(nèi)人士處了解到，獲批的免疫細(xì)胞治療藥物正在嘗試向更早期治療拓展。例如，諾華在美國開展的 Kymriah 用于腫瘤二線治療研究取得了良好的臨床數(shù)據(jù)。

　　在國內(nèi)，有 12 家企業(yè)獲批開展共計 13 項以 CD19 為靶點的免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗，申報的適應(yīng)癥包括B細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴細(xì)胞白血病和肝細(xì)胞癌。其中，非霍奇金淋巴瘤和淋巴細(xì)胞白血病的臨床試驗競爭最為激烈。就公布的臨床試驗階段而言，明聚生物的開發(fā)進(jìn)展在非霍奇金淋巴瘤領(lǐng)域靠前。

　　國內(nèi)獲批 CD-19 靶點臨床試驗的適應(yīng)癥和試驗階段 （數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)整理）

　　明聚生物是藥明康德集團(tuán)和美國巨諾公司合資公司藥明巨諾的關(guān)聯(lián)公司，其用于申報治療非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T 療法產(chǎn)品即本文開頭提及的 JWCAR029。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心旗下藥物臨床試驗登記與信息公布平臺數(shù)據(jù)顯示，JWCAR029 申報了三項國內(nèi)藥物臨床試驗，分別為治療原發(fā)耐藥彌漫B細(xì)胞淋巴瘤、治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞費(fèi)霍奇金淋巴瘤的I/II 期開放研究和I期研究。

　　根據(jù)公開信息，JWCAR029 藥明巨諾基于美國 Juno 公司的 JCAR017 自主開發(fā)的 CAR-T 產(chǎn)品，并非完全自主研發(fā)。2017 年 12 月，明聚生物向國家藥監(jiān)局遞交 JWCAR029 IND 申請，2018 年 1 月獲得受理。不過，動脈網(wǎng)在截止 2020 年 5 月最新的公開信息中，沒有查詢到明聚生物入組首位患者的信息。

　　由此可見，國內(nèi)以 CD19 為靶點的 CAR-T 產(chǎn)品還未正式上市即打成一片紅海。CAR-T 產(chǎn)品采用了最前沿的創(chuàng)新技術(shù)，即便通過引進(jìn)專利實現(xiàn)跨越性增長，企業(yè)將無法按圖索驥的在研產(chǎn)品推進(jìn)到臨床試驗階段，投入了大量成本，已經(jīng)很難掉頭。動脈網(wǎng)分析認(rèn)為，2015 年-2020 年這一時期，國內(nèi)免疫細(xì)胞藥物行業(yè)具有弱自主創(chuàng)新的特點，主要是由于系統(tǒng)的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)還未形成，行業(yè)監(jiān)管也剛剛起步，源頭創(chuàng)新風(fēng)險極大，令布局這一領(lǐng)域的企業(yè)卻步。業(yè)內(nèi)人士告訴動脈網(wǎng)，隨著國內(nèi)生物醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)持續(xù)完善和優(yōu)化，我們可以期待，未來十年，國內(nèi)會有更多的自主創(chuàng)新出現(xiàn)。

　　現(xiàn)階段，也有一些企業(yè)多元化創(chuàng)新爭取突圍。例如，4 月末剛剛拿到兩項 CAR-T 臨床試驗批件的藝妙神州，自主研發(fā)了慢病毒載體懸浮生產(chǎn)體系和一站式 CAR-T 藥物生產(chǎn)制備能力，能夠在可控成本下開發(fā)盡可能多的 CAR-T 藥物。

　　另一家位于上海張江的企業(yè)華道生物同樣將突圍的重心放在商業(yè)化生產(chǎn)工藝上，自主開發(fā) CAR-T 細(xì)胞制備耗材和活細(xì)胞增殖培養(yǎng)儀器，從源頭上控制這項昂貴療法的成本。華道生物創(chuàng)始人余學(xué)軍在接受動脈網(wǎng)采訪時曾表示，相比純粹技術(shù)創(chuàng)新，生產(chǎn)工藝優(yōu)化可以幫助 CAR-T 企業(yè)快速構(gòu)建現(xiàn)階段的競爭壁壘，“華道生物將致力于作為化療替代方案的 CAR-T 療法。”

　　BCMA 靶點熱度驟漲，第二大適應(yīng)癥競爭日趨激烈

　　藥物臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在國內(nèi)，多發(fā)性骨髓瘤及其對應(yīng)的 BCMA 靶點是 CAR-T 開發(fā)的另一個熱點。傳奇生物、恒潤達(dá)生、普瑞金、科濟(jì)制藥、馴鹿醫(yī)療紛紛在此布局，其中，傳奇生物已經(jīng)將藥物臨床試驗推進(jìn)至 II 期，是為國內(nèi)同類中進(jìn)展最快。

　　國內(nèi)獲批免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗的適應(yīng)癥和階段分布 （數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)整理）

　　BCMA 是一種僅表達(dá)于多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，但不會在漿細(xì)胞和成熟B細(xì)胞表達(dá)或者低表達(dá)的特異性蛋白。多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第 2 位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。在 2020 年 5 月發(fā)布的《中國多發(fā)性骨髓瘤診療指南（2020 年修訂）》中，CAR-T 療法首次被列入難治復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的治療方案。

　　2018 年發(fā)布的國際骨髓瘤基金統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球約有 75 萬名多發(fā)性骨髓瘤患者。在我國，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率已超過急性白血病，約為十萬分之一。對比不同適應(yīng)癥的 CAR-T 療法臨床試驗中關(guān)于樣本大小的設(shè)計后可以發(fā)現(xiàn)，靶向 BCMA 治療多發(fā)性骨髓瘤的 CAR-T 藥物臨床試驗需要入組患者數(shù)量普遍大于其他靶點和適應(yīng)癥的臨床試驗，這對原本就很難找到合適受試者的臨床試驗主辦方并不是好消息。

　　實際上，BCMA 賽道下的幾家 CAR-T 開發(fā)企業(yè)，無論技術(shù)原理還是創(chuàng)新能力都比較比較接近。激烈競爭下，這些尚未實現(xiàn)盈利企業(yè)的融資能力差異在很大程度上將決定首個進(jìn)入市場的商業(yè)化產(chǎn)品花落誰家，相信此次傳奇生物美股上市給一眾競爭者造成了不小的壓力。

　　據(jù)動脈網(wǎng)數(shù)據(jù)庫記載，恒潤達(dá)生自成立以來進(jìn)行了 3 次外部融資，累計募資超過 2 億人民幣，投資機(jī)構(gòu)包括深創(chuàng)投、前海資本等；普瑞金曾于 2017 年公開過 1 次融資，從國家中小企業(yè)發(fā)展基金募集數(shù)千萬人民幣；馴鹿醫(yī)療則在今年 3 月公布了來自高瓴創(chuàng)投的 6000 萬美元工資。

　　免疫細(xì)胞治療的想象空間不止 CAR-T

　　2020 年 1 月，華大吉諾因宣布其“靶向新生抗原自體免疫T細(xì)胞注射液”臨床試驗申請獲得國家藥監(jiān)局的臨床試驗?zāi)驹S可，成為了國內(nèi)首個被批準(zhǔn)開展注冊臨床試驗的腫瘤新生抗原細(xì)胞治療藥物。作為理論上有效性和安全性都優(yōu)于 CAR-T 的更加前沿的免疫細(xì)胞治療技術(shù)，腫瘤新生抗原近年來風(fēng)頭正勁，一波又一波國內(nèi)技術(shù)團(tuán)隊投身相關(guān)的探索性臨床研究，產(chǎn)出一系列喜人的臨床數(shù)據(jù)在全球腫瘤學(xué)會上展示，也贏得了早期投資機(jī)構(gòu)的關(guān)注。

　　此番華大吉諾因拿到國內(nèi)首個 IND 批件，無疑是腫瘤新生抗原藥物開發(fā)關(guān)鍵的階段性勝利。更令業(yè)界振奮的是，國家藥品審評中心批準(zhǔn)華大吉諾因開展藥物臨床試驗的適應(yīng)癥為新生抗原陽性的晚期實體瘤。也即是說，這是一個泛瘤種的藥物臨床試驗。腫瘤新生抗原技術(shù)與 CAR-T 療法需要將靶點與適應(yīng)癥對應(yīng)不同，可以靈活地根據(jù)患者的具體情況，個性化地預(yù)測和定制新生抗原。跳出適應(yīng)癥的限制，華大吉諾因或?qū)⒏菀渍心际茉囌撸_(dá)到臨床終點的概率也大大提高。

　　國內(nèi)獲批免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗的技術(shù)和階段分布 （數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)整理）

　　在腫瘤新生抗原技術(shù)巨大的光環(huán)之下，RAK 細(xì)胞和 TCR-T 技術(shù)略顯暗淡，國內(nèi)卻早有在研產(chǎn)品跑進(jìn)臨床試驗階段。據(jù)公示的試驗信息記載，RAK 細(xì)胞臨床試驗由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院和寶日醫(yī)生物聯(lián)合申辦，在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院開展I期臨床試驗，適應(yīng)癥為腎癌，于 2017 年 9 月入組第一位患者。“某企業(yè)信息查詢平臺”顯示，寶日醫(yī)生物是日本 TaKaRa BIO 的全資子公司，后者收購了美國 BD 的克隆技術(shù)部門。

　　唯一獲得 IND 批件的 TCR-T 技術(shù)項目，是香雪精準(zhǔn)申辦的 TAEST16001 注射液臨床試驗，用于治療以軟組織肉瘤為主的晚期惡性實體瘤。中藥注射液被限定使用、輔助用藥目錄出臺等多重因素下，許多中醫(yī)藥或者仿制藥見長的國內(nèi)藥企開始布局創(chuàng)新藥，香雪制藥也在這股趨勢下加入了免疫細(xì)胞治療藥物的研發(fā)。

　　為了這項臨床試驗，香雪制藥用了 8 年時間。2012 年，香雪制藥內(nèi)部成立生命科學(xué)研究中心，并與中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院攜手創(chuàng)建聯(lián)合實驗室，孵化出香雪精準(zhǔn)，5 年斥資 1.8 億元資金用于 TCR-T 項目的推進(jìn)。不過，由于并不具備相關(guān)的技術(shù)基礎(chǔ)，香雪制藥在設(shè)立香雪精準(zhǔn)子公司的同時，也開放了大量環(huán)節(jié)的外部合作。例如，聯(lián)合賽萊拉、金域檢驗、達(dá)安基因發(fā)起廣州市生物產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟，選定金斯瑞將作為細(xì)胞治療產(chǎn)品載體服務(wù)供應(yīng)商，提供質(zhì)粒與病毒的工藝開發(fā)、GMP 質(zhì)粒病毒臨床樣本生產(chǎn)等。

　　在這一部分，我們看到，盡管更多的前沿技術(shù)打開了免疫細(xì)胞治療的想象空間，但無論腫瘤新生抗原，還是 RAK 細(xì)胞或者 TCR-T 技術(shù)，到最終成藥進(jìn)入商業(yè)化的臨床用藥市場，都道阻且長。

　　小結(jié)

　　通過全文分析，我們或許可以發(fā)現(xiàn)目前國內(nèi)免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗中存在一些值得關(guān)注的趨勢：

　　1、盡管探索性臨床研究數(shù)量出現(xiàn)井噴，免疫細(xì)胞治療臨床試驗扎堆和模仿現(xiàn)象比較嚴(yán)重，自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)缺失可能造成負(fù)面影響；

　　2、適應(yīng)癥和疾病靶點相對集中，細(xì)分賽道中競爭壓力較大；

　　3、研究者發(fā)起的臨床研究數(shù)量龐大，但進(jìn)入藥物臨床試驗者甚少；

　　4、更多企業(yè)嘗試從優(yōu)化生產(chǎn)工藝、重要設(shè)備與耗材國產(chǎn)化的角度建立競爭優(yōu)勢；

　　5、CAR-T 技術(shù)之外，更為創(chuàng)新技術(shù)陸續(xù)落地臨床，為國內(nèi)免疫細(xì)胞治療市場注入活力。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的一文读懂国内免疫细胞领域27项药物临床试验的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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