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　　文丨動脈網

　　2020 年 6 月 6 日，南京傳奇生物登陸美國納斯達克資本市場，上市首日股價上漲 60.8%，總市值飆升至近 48 億美元。招股說明書顯示，傳奇生物正在全力推動商業化進展較快的 CAR-T 藥物 LCAR-B38M / JNJ-4528 的全球臨床試驗，并計劃于 2020 年下半年向 FDA 提交 JNJ-4528 適用于多發性骨髓瘤的治療生物制品許可申請。

　　6 月 9 日晚間，藥明巨諾宣布已完成總額為 1 億美元的B輪融資，CPE、未來資產、華潤正大生命科學基金、元禾控股入局，原有投資方紛紛繼續加持。藥明巨諾表示，本輪融資所募集資金會用于持續推動領先產品 JWCAR029 (靶向 CD-19 CART 產品)的臨床研究、進一步擴充研發管線和商業化準備以支持新產品上市。

　　傳奇生物、藥明巨諾接連在資本市場再下一城，加之今年以來多個免疫細胞治療藥物陸續獲批開展臨床試驗，國內創新藥企在一波三折的免疫細胞治療藥物商業化嘗試中斬獲成功，似乎已經近在咫尺。

　　免疫細胞又稱白細胞，包括淋巴細胞（T淋巴細胞、B淋巴細胞外、K淋巴細胞、NK 淋巴細胞等四類）和各種吞噬細胞。其中，淋巴細胞是免疫系統的基本成分，在體內分布廣泛，受抗原刺激而活化，通過分裂增殖發生特異性免疫應答。免疫細胞治療，是指通過體外培養、增殖、激活，回輸體內即可誘導自體抗異物免疫應答，從而源源不斷產生抗異物的物質。早期研究表明，有殺傷腫瘤細胞作用的T細胞經激活后在體內大多數變為記憶細胞儲存在淋巴組織內，可以為徹底清除腫瘤細胞和防治轉移復發提供長期保護。

　　激活人體免疫系統來對抗惡性腫瘤的嘗試，人類已經進行近半個世紀。據復星凱特總裁王立群博士所著《CAR-T 和免疫細胞腫瘤治療》介紹，到 20 世紀 80 年代，科學界開始努力尋找特異性更強的腫瘤過繼性細胞治療方法，開啟了眼下這一輪的免疫細胞治療研究熱潮。

　　通過對T細胞功能的研究，科學家們發現，T細胞需要同時識別目標細胞表面上兩個關鍵的分子作用路徑（即T細胞表面受體與結合腫瘤細胞表面抗原結合，及T細胞表面共刺激因子受體與腫瘤細胞共刺激性配體結合）才能發揮殺傷作用，由此奠定現代免疫細胞治療藥物開發的理論基礎。

　　監管規則引爆免疫細胞治療藥物開發，商業化仍處于早期

　　在我國，各類機構從事細胞治療的歷史并不短。截至 2020 年 5 月末，中國臨床試驗注冊中心、藥物臨床試驗登記與信息公示平臺共錄入 295 項免疫細胞治療臨床試驗，其中，有 27 個項目屬于經國家藥品審評中心許可或者默許開展的藥物臨床試驗。

　　2018 年以前，公開的免疫細胞治療試驗大多為只需要經過醫療機構倫理審核的研究者發起的探索性臨床研究。這些研究對注冊臨床試驗具有指導意義，并且代價更低，但受制于合規性的考量，以新藥注冊申報為目的的免疫細胞治療藥物臨床試驗真正爆發是在現行監管規則明確之后。

　　截至 2020 年 5 月末，國內獲批進入臨床試驗的免疫細胞治療藥物項目 （數據來源：動脈網整理）

　　2017 年 12 月，國家藥品監督管理局頒布《細胞治療用產品的研究與評價技術指導原則》（以下簡稱《指導原則》）明確要求，當細胞治療產品進入臨床試驗階段時，應遵循《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）的要求開展臨床試驗。也就是說，申請人應按照相關要求提交新藥首次臨床試驗申請和申報資料，如此一來，國內的細胞治療藥物注冊申報監管開始與國際接軌。此后，免疫細胞治療藥物 IND 申報出現井噴。

　　一般而言，臨床試驗的研究內容原則上應包括臨床安全性評價、藥代動力學研究、藥效學研究、劑量探索研究和確證性臨床試驗等。由于細胞治療產品具有非常特殊的生物學特性，在臨床試驗研究中，往往需要采取不同于其他藥物的臨床試驗整體策略，包括通過特定的手術措施、給藥方法或聯合治療策略來進行給藥，這無疑給制定統一的免疫細胞治療藥物臨床試驗標準增加了難度。

　　不過，動脈網從國內最大的臨床 CRO 服務機構泰格醫藥了解到，目前國內需求臨床 CRO 服務的臨床試驗項目較少，前者通常被用來滿足面臨相對緊急的臨床試驗需求，包括受試者招募在內。隨著細胞治療商業化的持續升溫，臨床 CRO、CDMO 等新藥研發的第三方服務機構紛紛開始布局這一領域的服務

　　CD19 靶點最熱，國內研發企業以工藝換成本

　　通過對截至 2020 年 5 月 31 日的共計 27 項獲批進入新藥臨床試驗的免疫細胞治療項目進行分析，我們發現，統計數據顯示，目前 CD19 仍然是最熱門的免疫細胞治療藥物靶點。支撐這一現象的是底層的技術邏輯，即B系急性淋巴細胞白血病和淋巴系統腫瘤是由B細胞惡性增殖造成的，表面都帶有B細胞的特異性蛋白 CD19，后者不在其他任何非B系的細胞中表達，這使得 CD19 成為了比較理想的驗證靶點。

　　國內獲批免疫細胞治療藥物臨床試驗的靶點和階段分布 （數據來源：動脈網整理）

　　不管在探索性臨床研究階段還是在商業化開發中，以 CD19 的 CAR-T 技術都展現出了廣泛應用于臨床惡性腫瘤治療的極大潛能。

　　2014 年，Kite 公司從美國國立癌癥研究中心 KTE-C19 技術，著手開展代號為 Zuma-1 的 CAR-T 藥物臨床試驗，適應癥為對復發/難治性的彌漫性大B淋巴瘤。當 II 期臨床試驗入組接受治療的 101 位受試者中，有 82% 的患者獲得客觀緩解，其中 52% 的患者獲得了完全緩解。相比傳統療法下該種疾病7% 的完全緩解率，和 6.3 個月的中位生存期，CAR-T 技術的臨床價值不言而喻。

　　次年，跨國藥企諾華(Novartis)公司啟動代號為 CTL-019 的 CAR-T 細胞治療藥物注冊臨床試驗，同樣靶向靶向 CD19，適應癥為復發或難治性兒童急性淋巴細胞白血病，共入組 63 位患者。在諾華公司向 FDA 遞交的臨床試驗結果中，有 52 位患者獲得緩解，其中 40 位患者達到了完全緩解。

　　2017 年 8 月，諾華公司旗下商品名為 Kymriah 的 CTL019 獲批上市，成為全球首款 CAR-T 治療藥物。同年 10 月，Kite 公司旗下商品名為 Yescarta 的 KTE-C19 拿下 FDA 的第二張免疫細胞治療藥物批件，首期適應癥為復發/難治性的彌漫性大B淋巴瘤。動脈網從業內人士處了解到，獲批的免疫細胞治療藥物正在嘗試向更早期治療拓展。例如，諾華在美國開展的 Kymriah 用于腫瘤二線治療研究取得了良好的臨床數據。

　　在國內，有 12 家企業獲批開展共計 13 項以 CD19 為靶點的免疫細胞治療藥物臨床試驗，申報的適應癥包括B細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴細胞白血病和肝細胞癌。其中，非霍奇金淋巴瘤和淋巴細胞白血病的臨床試驗競爭最為激烈。就公布的臨床試驗階段而言，明聚生物的開發進展在非霍奇金淋巴瘤領域靠前。

　　國內獲批 CD-19 靶點臨床試驗的適應癥和試驗階段 （數據來源：動脈網整理）

　　明聚生物是藥明康德集團和美國巨諾公司合資公司藥明巨諾的關聯公司，其用于申報治療非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T 療法產品即本文開頭提及的 JWCAR029。國家藥品監督管理局藥品審評中心旗下藥物臨床試驗登記與信息公布平臺數據顯示，JWCAR029 申報了三項國內藥物臨床試驗，分別為治療原發耐藥彌漫B細胞淋巴瘤、治療復發難治性B細胞費霍奇金淋巴瘤的I/II 期開放研究和I期研究。

　　根據公開信息，JWCAR029 藥明巨諾基于美國 Juno 公司的 JCAR017 自主開發的 CAR-T 產品，并非完全自主研發。2017 年 12 月，明聚生物向國家藥監局遞交 JWCAR029 IND 申請，2018 年 1 月獲得受理。不過，動脈網在截止 2020 年 5 月最新的公開信息中，沒有查詢到明聚生物入組首位患者的信息。

　　由此可見，國內以 CD19 為靶點的 CAR-T 產品還未正式上市即打成一片紅海。CAR-T 產品采用了最前沿的創新技術，即便通過引進專利實現跨越性增長，企業將無法按圖索驥的在研產品推進到臨床試驗階段，投入了大量成本，已經很難掉頭。動脈網分析認為，2015 年-2020 年這一時期，國內免疫細胞藥物行業具有弱自主創新的特點，主要是由于系統的產業基礎還未形成，行業監管也剛剛起步，源頭創新風險極大，令布局這一領域的企業卻步。業內人士告訴動脈網，隨著國內生物醫藥創新生態持續完善和優化，我們可以期待，未來十年，國內會有更多的自主創新出現。

　　現階段，也有一些企業多元化創新爭取突圍。例如，4 月末剛剛拿到兩項 CAR-T 臨床試驗批件的藝妙神州，自主研發了慢病毒載體懸浮生產體系和一站式 CAR-T 藥物生產制備能力，能夠在可控成本下開發盡可能多的 CAR-T 藥物。

　　另一家位于上海張江的企業華道生物同樣將突圍的重心放在商業化生產工藝上，自主開發 CAR-T 細胞制備耗材和活細胞增殖培養儀器，從源頭上控制這項昂貴療法的成本。華道生物創始人余學軍在接受動脈網采訪時曾表示，相比純粹技術創新，生產工藝優化可以幫助 CAR-T 企業快速構建現階段的競爭壁壘，“華道生物將致力于作為化療替代方案的 CAR-T 療法。”

　　BCMA 靶點熱度驟漲，第二大適應癥競爭日趨激烈

　　藥物臨床試驗數據顯示，在國內，多發性骨髓瘤及其對應的 BCMA 靶點是 CAR-T 開發的另一個熱點。傳奇生物、恒潤達生、普瑞金、科濟制藥、馴鹿醫療紛紛在此布局，其中，傳奇生物已經將藥物臨床試驗推進至 II 期，是為國內同類中進展最快。

　　國內獲批免疫細胞治療藥物臨床試驗的適應癥和階段分布 （數據來源：動脈網整理）

　　BCMA 是一種僅表達于多發性骨髓瘤細胞，但不會在漿細胞和成熟B細胞表達或者低表達的特異性蛋白。多發性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統第 2 位常見惡性腫瘤，多發于老年，目前仍無法治愈。在 2020 年 5 月發布的《中國多發性骨髓瘤診療指南（2020 年修訂）》中，CAR-T 療法首次被列入難治復發性多發性骨髓瘤的治療方案。

　　2018 年發布的國際骨髓瘤基金統計數據顯示，全球約有 75 萬名多發性骨髓瘤患者。在我國，多發性骨髓瘤的發病率已超過急性白血病，約為十萬分之一。對比不同適應癥的 CAR-T 療法臨床試驗中關于樣本大小的設計后可以發現，靶向 BCMA 治療多發性骨髓瘤的 CAR-T 藥物臨床試驗需要入組患者數量普遍大于其他靶點和適應癥的臨床試驗，這對原本就很難找到合適受試者的臨床試驗主辦方并不是好消息。

　　實際上，BCMA 賽道下的幾家 CAR-T 開發企業，無論技術原理還是創新能力都比較比較接近。激烈競爭下，這些尚未實現盈利企業的融資能力差異在很大程度上將決定首個進入市場的商業化產品花落誰家，相信此次傳奇生物美股上市給一眾競爭者造成了不小的壓力。

　　據動脈網數據庫記載，恒潤達生自成立以來進行了 3 次外部融資，累計募資超過 2 億人民幣，投資機構包括深創投、前海資本等；普瑞金曾于 2017 年公開過 1 次融資，從國家中小企業發展基金募集數千萬人民幣；馴鹿醫療則在今年 3 月公布了來自高瓴創投的 6000 萬美元工資。

　　免疫細胞治療的想象空間不止 CAR-T

　　2020 年 1 月，華大吉諾因宣布其“靶向新生抗原自體免疫T細胞注射液”臨床試驗申請獲得國家藥監局的臨床試驗默示許可，成為了國內首個被批準開展注冊臨床試驗的腫瘤新生抗原細胞治療藥物。作為理論上有效性和安全性都優于 CAR-T 的更加前沿的免疫細胞治療技術，腫瘤新生抗原近年來風頭正勁，一波又一波國內技術團隊投身相關的探索性臨床研究，產出一系列喜人的臨床數據在全球腫瘤學會上展示，也贏得了早期投資機構的關注。

　　此番華大吉諾因拿到國內首個 IND 批件，無疑是腫瘤新生抗原藥物開發關鍵的階段性勝利。更令業界振奮的是，國家藥品審評中心批準華大吉諾因開展藥物臨床試驗的適應癥為新生抗原陽性的晚期實體瘤。也即是說，這是一個泛瘤種的藥物臨床試驗。腫瘤新生抗原技術與 CAR-T 療法需要將靶點與適應癥對應不同，可以靈活地根據患者的具體情況，個性化地預測和定制新生抗原。跳出適應癥的限制，華大吉諾因或將更容易招募受試者，達到臨床終點的概率也大大提高。

　　國內獲批免疫細胞治療藥物臨床試驗的技術和階段分布 （數據來源：動脈網整理）

　　在腫瘤新生抗原技術巨大的光環之下，RAK 細胞和 TCR-T 技術略顯暗淡，國內卻早有在研產品跑進臨床試驗階段。據公示的試驗信息記載，RAK 細胞臨床試驗由中國醫學科學院腫瘤醫院和寶日醫生物聯合申辦，在中國醫學科學院腫瘤醫院開展I期臨床試驗，適應癥為腎癌，于 2017 年 9 月入組第一位患者。“某企業信息查詢平臺”顯示，寶日醫生物是日本 TaKaRa BIO 的全資子公司，后者收購了美國 BD 的克隆技術部門。

　　唯一獲得 IND 批件的 TCR-T 技術項目，是香雪精準申辦的 TAEST16001 注射液臨床試驗，用于治療以軟組織肉瘤為主的晚期惡性實體瘤。中藥注射液被限定使用、輔助用藥目錄出臺等多重因素下，許多中醫藥或者仿制藥見長的國內藥企開始布局創新藥，香雪制藥也在這股趨勢下加入了免疫細胞治療藥物的研發。

　　為了這項臨床試驗，香雪制藥用了 8 年時間。2012 年，香雪制藥內部成立生命科學研究中心，并與中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院攜手創建聯合實驗室，孵化出香雪精準，5 年斥資 1.8 億元資金用于 TCR-T 項目的推進。不過，由于并不具備相關的技術基礎，香雪制藥在設立香雪精準子公司的同時，也開放了大量環節的外部合作。例如，聯合賽萊拉、金域檢驗、達安基因發起廣州市生物產業聯盟，選定金斯瑞將作為細胞治療產品載體服務供應商，提供質粒與病毒的工藝開發、GMP 質粒病毒臨床樣本生產等。

　　在這一部分，我們看到，盡管更多的前沿技術打開了免疫細胞治療的想象空間，但無論腫瘤新生抗原，還是 RAK 細胞或者 TCR-T 技術，到最終成藥進入商業化的臨床用藥市場，都道阻且長。

　　小結

　　通過全文分析，我們或許可以發現目前國內免疫細胞治療藥物臨床試驗中存在一些值得關注的趨勢：

　　1、盡管探索性臨床研究數量出現井噴，免疫細胞治療臨床試驗扎堆和模仿現象比較嚴重，自主的知識產權和專利保護缺失可能造成負面影響；

　　2、適應癥和疾病靶點相對集中，細分賽道中競爭壓力較大；

　　3、研究者發起的臨床研究數量龐大，但進入藥物臨床試驗者甚少；

　　4、更多企業嘗試從優化生產工藝、重要設備與耗材國產化的角度建立競爭優勢；

　　5、CAR-T 技術之外，更為創新技術陸續落地臨床，為國內免疫細胞治療市場注入活力。

總結

以上是生活随笔為你收集整理的一文读懂国内免疫细胞领域27项药物临床试验的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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